袁　琳

(吉林省藥物研究院 藥物合成室，吉林 長(zhǎng)春　130061)

4-異丙基-3-甲磺?；郊姿峒柞ナ呛铣煽⒉磥?lái)德[1-2]的重要中間體，文獻(xiàn)[3]所利用的碘甲烷價(jià)格昂貴，易揮發(fā)，本文改用硫酸二甲酯，并重點(diǎn)考察了反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、溶劑用量等因素，優(yōu)化了合成方法，提高了產(chǎn)率，降低了成本。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1　試劑與儀器

FA型電子分析天平；SHZ-D(III)型循環(huán)水式真空泵；85-1A磁力攪拌器。5-羥基-2-異丙基苯亞磺酸自制，硫酸二甲酯由山東西亞化學(xué)工業(yè)有限公司提供，含量在98%。其它試劑均為AR。

1.2　合成方法

將6 g(30 mmol) A懸浮于30 mL DMA中，在攪拌下加入研碎的氫氧化鈉2.4 g(60 mmol)，升溫至90 ℃，滴加硫酸二甲酯10 mL(0.1 mol)，加畢，升溫至120 ℃，反應(yīng)15 h，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯層，蒸干得粗品。將粗品溶于25 mL體積比為1∶1的乙酸乙酯-二氯甲烷中，加入1.5 g無(wú)水硫酸鎂和少量活性炭，攪拌1 h。過(guò)濾。蒸干溶劑，固體用乙酸乙酯重結(jié)晶，抽濾，干燥，得白色固體B 4.5 g，收率68%。Mp150～152℃(文獻(xiàn)[3-4]：152～154℃，收率66%)。

2　結(jié)果與討論

經(jīng)預(yù)實(shí)驗(yàn)，影響化合物B生成的因素主要有反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、溶劑用量和后處理方法，這些指標(biāo)直接影響到生成物的純度和產(chǎn)率。

2.1　反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響

該反應(yīng)的時(shí)間較高，在做微量試驗(yàn)的時(shí)候可以選擇用油浴控制溫度。溫度對(duì)反應(yīng)影響較大，溫度過(guò)低反應(yīng)不完全。反應(yīng)溫度過(guò)高，副產(chǎn)物增多，目標(biāo)化合物產(chǎn)率降低。該實(shí)驗(yàn)通過(guò)改變?cè)囼?yàn)的溫度，提高產(chǎn)率并減少了副產(chǎn)物。固定反應(yīng)時(shí)間都為15h。詳見(jiàn)表1。

表1　反應(yīng)溫度與產(chǎn)物產(chǎn)率的關(guān)系實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

由表1可以看出，提高反應(yīng)溫度確實(shí)可以提高目標(biāo)化合物的產(chǎn)率，但是卻有一定的限度，超過(guò)120℃，副產(chǎn)物逐步增多，產(chǎn)率降低，所以，溫度必須要控制在110～120℃這個(gè)范圍之內(nèi)。

2.2　反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

在大量實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，根據(jù)液相色譜監(jiān)測(cè)，反應(yīng)溫度對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率也有很大的影響。文獻(xiàn)中反應(yīng)時(shí)間是20 h，實(shí)驗(yàn)證明反應(yīng)在15 h時(shí)產(chǎn)率最高，反應(yīng)最完全，后處理最方便。固定反應(yīng)溫度都為120 ℃，詳見(jiàn)表2。

表2　反應(yīng)時(shí)間與產(chǎn)物產(chǎn)率的關(guān)系實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

2.3　溶劑的用量對(duì)反應(yīng)的影響

文獻(xiàn)中提到化合物A是懸浮于溶劑DMA中，文獻(xiàn)用量是6 g A需要13 mL。具體操作是由于反應(yīng)需要加入氫氧化鈉粉末，加畢，反應(yīng)液逐漸變稠，不易攪拌，導(dǎo)致反應(yīng)不充分，通過(guò)多次反應(yīng)總結(jié)，溶劑用量是化合物A的5倍量最為合理。即6 g A需要加入DMA30 mL，反應(yīng)充分，產(chǎn)率高。詳情見(jiàn)表3。

表3　溶劑的用量對(duì)反應(yīng)的影響

2.4　后處理方法

表4　后處理方法比較

文獻(xiàn)中后處理是把粗品溶于乙酸乙酯，加入乙醚后析出化合物B，試劑操作過(guò)程中，乙醚用量較大，產(chǎn)率低。后處理方法改為乙酸乙酯重結(jié)晶，產(chǎn)率提高，節(jié)省易燃性溶劑乙醚的使用，優(yōu)化了后處理實(shí)驗(yàn)步驟。詳情見(jiàn)表4。

3　結(jié)論

通過(guò)上面的大量實(shí)驗(yàn)證明，得到了合成4-異丙基-3-甲磺?；郊姿峒柞サ淖罴逊椒?，收率為68%：

(1)反應(yīng)溫度控制在110～120℃；

(2)反應(yīng)時(shí)間固定在15 h；

(3)化合物A∶溶劑DMA=1∶5；

(4)后處理使用乙酸乙酯重結(jié)晶法。

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