黃慶先，王 鵬

（南陽(yáng)市第二人民醫(yī)院麻醉科，南陽(yáng)473000）

腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合術(shù)中腹腔熱灌注化療（cytoreductivesurgeryandhyperthermicintraperitoneal chemotherapy,CRS-HIPEC)是治療腹膜表面惡性腫瘤的主要手術(shù)方式，但是CRS-HIPEC手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，創(chuàng)傷大，術(shù)中常伴隨體液丟失，可引發(fā)機(jī)體嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，增加了術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[1]。右美托咪定是特異性、高選擇性α2受體激動(dòng)劑，現(xiàn)有研究證實(shí)其能減輕患者血清炎性反應(yīng)[2]，發(fā)揮腦保護(hù)作用[3]，但是右美托咪定能否改善CRS-HIPEC患者術(shù)后認(rèn)知功能還有待研究。本研究觀察右美托咪定對(duì)CRS-HIPEC手術(shù)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響，為臨床提供參考。

1　資料與方法

1.1一般資料擇期行CRS-HIPEC手術(shù)患者40例，ASA分級(jí)Ⅱ或Ⅲ級(jí)，男22例，女18例，年齡65～80歲，受教育程度≥6年。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前檢查未見肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移或明顯的腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腹膜癌患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：有腦部外傷及腦血管意外史患者；有神經(jīng)系統(tǒng)、精神疾病史患者；有精神類、鎮(zhèn)靜藥物服用史患者；術(shù)前簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（MMSE）評(píng)分小于24分患者；伴有嚴(yán)重視力、聽力缺陷和不能配合患者。采用隨機(jī)數(shù)字法將患者均分為兩組（n=20）：對(duì)照組（N組）和右美托咪定組（D組）。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽訂知情同意書。

1.2麻醉方法兩組患者未術(shù)前用藥。入室后連續(xù)監(jiān)測(cè)NIBP、ECG、SPO2。局麻下左側(cè)橈動(dòng)脈穿刺及右頸內(nèi)靜脈穿刺置管。D組于麻醉誘導(dǎo)前泵注右美托咪定注射液負(fù)荷劑量0.5 μg/kg（10 min泵完），隨后改為維持劑量0.3 μg/(kg·h)泵注至手術(shù)結(jié)束。N組泵注等速度等容量的生理鹽水。麻醉誘導(dǎo)：咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、芬太尼 4～6 μg/kg、依托咪酯 0.2 mg/kg、阿曲庫(kù)銨0.5 mg/kg。氣管插管后機(jī)械通氣。通氣參數(shù)：VT8～10 mL/kg，RR10～15 次/min，維持 PETCO235～45 mmHg。麻醉維持：泵注丙泊酚[4～10 mg/(kg·h)]、瑞芬太尼[（0.05～0.3 μg/(kg·min）]，阿曲庫(kù)銨間斷靜推。術(shù)中維持BIS值在40～60，血壓變化不超過基礎(chǔ)血壓±20%。術(shù)中持續(xù)腹腔熱灌注化療1.5 h，化療方案藥物為順鉑120 mg+絲裂霉素30 mg。所有患者術(shù)后采用靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA）：舒芬太尼100 μg+地佐辛0.3 mg/kg+托烷司瓊8 mg共100 mL，背景量2 mL/h，PCA1mL/次，鎖定時(shí)間 15min，維持術(shù)后 72 h內(nèi)VAS評(píng)分≤3分。

1.3觀察指標(biāo)于麻醉誘導(dǎo)前（T0)、腹腔熱灌注開始時(shí)（T1）、腹腔熱灌注結(jié)束時(shí)（T2）、手術(shù)結(jié)束時(shí)（T3）、術(shù)后24 h（T4）抽取頸內(nèi)靜脈血樣，ELISA法測(cè)定血清 S-100β 蛋白、TNF-α 和 IL-6、IL-10的水平；術(shù)前 1 d及術(shù)后 3、5、7 d用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)量表（MMSE）對(duì)患者進(jìn)行評(píng)分。MMSE量表問卷含30項(xiàng)問題共計(jì)30分，每項(xiàng)回答正確得1分，回答錯(cuò)誤或不知道0分。MMSE評(píng)分由同一位有資質(zhì)的麻醉科醫(yī)師于每日上午8：00-10:00完成。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。

2　結(jié)果

2.1兩組患者一般情況、手術(shù)時(shí)間、失血量等指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表 1）。

表1　兩組患者一般情況和手術(shù)各指標(biāo)比較（±s）

表1　兩組患者一般情況和手術(shù)各指標(biāo)比較（±s）

組別　性別構(gòu)成（例，男/女）失血量/m L N 組　1 2/8　7 0±5　1 1/9　5 2 0±6 8　5 5 0±1 2 0 D 組　1 0/1 0　7 1±6　1 0/1 0　5 3 0±6 6　5 6 2±1 2 8年齡/歲A S A分級(jí)（例，Ⅱ/Ⅲ）手術(shù)時(shí)間/m i n

2.2與T0時(shí)相比，兩組患者 T1～4時(shí)TNF-α、IL-6、IL-10、S-100β蛋白明顯升高（P＜0.05）；與N 組比較，D 組 T1～4時(shí) TNF-α、IL-6 明顯降低，IL-10 明顯升高（P＜0.05）（表 2）。

表2　兩組患者各時(shí)點(diǎn)血清炎性因子、S-100β蛋白的比較(n=20，±s）

表2　兩組患者各時(shí)點(diǎn)血清炎性因子、S-100β蛋白的比較(n=20，±s）

與 T0時(shí)比較，aP＜ 0.05；與 N 組比較，bP＜0.05

指標(biāo)　組別　T 0　T 1　T 2　T 3　T 4 T N F-α/(n g/m L)　N 組　1.0 2±0.3 9　1.5 4±0.2 5 a　2.0 9±0.3 1 a　1.4 6±0.3 9 a　1.3 5±0.1 4 a D 組　1.0 3±0.4 1　1.3 8±0.3 4 ab　1.5 4±0.3 3 ab　1.1 2±0.1 4 ab　1.0 2±0.2 1 ab I L-6/(p g/m L)　N 組　5.0±0.6　7.4±0.8 a　1 0.4±0.7 a　1 0.0±0.6 a　8.5±0.5 a D 組　5.1±0.7　6.0±0.6 ab　9.3±0.8 ab　8.7±0.5 ab　7.0±0.4 ab I L-1 0/(p g/m L)　N 組　2 2.1±4.2　2 5.3±4.5 a　3 0.2±5.2 a　3 6.0±6.1 a　2 6.9±5.2 a D 組　2 1.9±4.5　2 9.1±5.2 1 ab　4 2.0±7.4 ab　4 6.3±6.9 ab　3 5.2±5.6 ab S-1 0 0 β 蛋白/(p g/m L)　N 組　6 2.2±6.1　7 0.3±5.0 a　7 8.7±5.0 a　7 9.6±7.6 a　7 9.0±7.0 a D 組　6 2.1±5.8　6 5.4±4.8 ab　7 2.1±6.0 ab　7 2.5±6.3 ab　7 0.0±6.3 ab

2.3兩組患者術(shù)后3 d、5 d MMSE評(píng)分較術(shù)前1 d明顯下降，且N組下降更為明顯（P＜0.05）（表3）。

表3　兩組患者術(shù)前術(shù)后MMSE評(píng)分比較(n=20，±s）

表3　兩組患者術(shù)前術(shù)后MMSE評(píng)分比較(n=20，±s）

與術(shù)前1d相比，aP＜0.05；與N組相比，bP＜0.05

組別　術(shù)前1 d　術(shù)后3 d　術(shù)后5 d　術(shù)后7 d N 組　2 8.2±0.3　2 2.2±1.1 a　2 4.0±0.8 a　2 6.7±0.6 D 組　2 8.3±0.4　2 5.3±0.6 ab　2 6.7±0.9 ab　2 7.0±0.5

3　討論

既往對(duì)右美托咪定的藥動(dòng)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，采用1.0 μg/kg的負(fù)荷劑量（10 min)，10～15 min 起效，可有效降低手術(shù)應(yīng)激，降低機(jī)體炎癥反應(yīng)[4]。既往文獻(xiàn)多采用1.0 μg/kg的負(fù)荷劑量，但考慮到本研究對(duì)象為老年患者，為了避免右美托咪定劑量相關(guān)性低血壓和竇性心動(dòng)過緩的發(fā)生，本研究于麻醉誘導(dǎo)前泵注右美托咪定負(fù)荷量0.5 μg/kg（10 min泵完），繼之以維持劑量0.3 μg/(kg·h)泵注至手術(shù)結(jié)束。

MMSE是臨床上評(píng)估術(shù)后認(rèn)知功能的常用工具，該量表分別從時(shí)間定向力、地點(diǎn)定向力、即刻記憶、注意力及計(jì)算力、延遲記憶、語(yǔ)言、視空間等方面進(jìn)行綜合評(píng)定，用于POCD的早期篩查和診斷[5]。S-100β蛋白是一種酸性鈣結(jié)合蛋白，主要由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞合成和分泌，與神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和活化密切相關(guān)。S-100β蛋白通常在血液中不能測(cè)到，只有當(dāng)腦損傷時(shí)該蛋白才由胞液進(jìn)入腦脊液和血液而被檢測(cè)到。S-100β蛋白通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞RAGE（晚期糖基化終產(chǎn)物受體）信號(hào)引起神經(jīng)炎癥，臨床上常用以評(píng)估神經(jīng)損傷情況并預(yù)測(cè)POCD的發(fā)生概率[6]。本研究結(jié)果表明，行CRSHIPEC手術(shù)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能明顯降低，血清S-100β蛋白明顯升高；與N組相比，誘導(dǎo)前給予負(fù)荷劑量并持續(xù)靜脈泵注右美托咪定后，血清S-100β蛋白明顯降低，MMSE評(píng)分明顯升高，提示右美托咪定可明顯改善行CRS-HIPEC手術(shù)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能。

TNF-α是全身炎癥反應(yīng)最早產(chǎn)生的始動(dòng)因子，IL-6可用來反映機(jī)體早期的損傷程度，IL-10為抑炎因子，用以反映機(jī)體的抗炎水平[7-8]。本研究結(jié)果表明，行CRS-HIPEC手術(shù)老年患者T1～4時(shí)TNF-α、IL-6、IL-10均明顯升高，誘發(fā)了嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。外周炎癥介質(zhì)一方面能夠增加血腦屏障的通透性從而進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，另一方面又能夠激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)。目前的研究已經(jīng)證實(shí)中樞系統(tǒng)炎癥反應(yīng)對(duì)POCD發(fā)生起著重要作用[9]。其機(jī)制可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)激活小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞并導(dǎo)致大量具有神經(jīng)毒性的炎癥介質(zhì)進(jìn)一步釋放，引發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致POCD。現(xiàn)有研究已經(jīng)證實(shí)右美托咪定具有顯著的抗炎作用[10]，但是其抗炎作用的機(jī)制尚不清楚。有學(xué)者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)右美托咪定可降低小鼠海馬內(nèi)炎癥反應(yīng)而降低POCD的發(fā)生[11]。右美托咪定發(fā)揮抗炎作用的機(jī)制還包括:抑制交感神經(jīng)興奮、激活膽堿能抗炎通路以及直接抑制巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞合成細(xì)胞因子等。本研究中D組通過靜脈泵注右美托咪定，患者血清促炎因子TNF-α、IL-6明顯降低，抗炎細(xì)胞因子IL-10明顯升高，提示右美托咪定可有效抑制CRS-HIPEC手術(shù)患者炎性反應(yīng)。本研究結(jié)果也提示，右美托咪定可能通過抗炎作用而降低患者POCD的發(fā)生。

綜上所述，右美托咪定可一定程度上改善CRS-HIPEC手術(shù)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能。

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