馬彥彥，李美娟，仇玉瑩，趙永萍，劉瑩，李潔

（1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070；2．天津市安定醫(yī)院，天津300222）

精神分裂癥是一種常見的慢性重性精神疾病，患者在思維、知覺、情感和行為等多方面出現(xiàn)障礙，并影響社會功能。目前該病主要治療手段仍然以抗精神病藥物為主，且第二代抗精神病藥以其在錐體外系副作用較傳統(tǒng)抗精神病藥輕而應(yīng)用廣泛，但在治療過程中仍有脂代謝異常等不良反應(yīng)，如奧氮平、利培酮和氯氮平[1-3]。脂代謝異常不僅增加了心血管疾病風(fēng)險，且影響藥物治療依從性。尋找安全有效地藥物進(jìn)行干預(yù)勢在必行。也有研究顯示，免疫激活與細(xì)胞因子表達(dá)的水平不同參與精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展[4]，C-反應(yīng)蛋白（CRP）是炎癥標(biāo)志物之一，但精神分裂癥脂代謝異常與CRP相關(guān)研究很少。鹽酸小檗堿（BBR）為一種傳統(tǒng)中藥，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、降糖調(diào)脂、抗腫瘤、保護(hù)腦細(xì)胞等功效[5-6]，綜上我們推測在鹽酸小檗堿影響精神分裂癥患者改善脂代謝異常機制中，CRP可能也參與了此過程。本研究旨在探討鹽酸小檗堿和生活方式干預(yù)對抗精神病藥治療的精神分裂癥患者脂代謝和C-反應(yīng)蛋白的影響及對二者的關(guān)系進(jìn)行初步的探討。

1　對象與方法

1.1研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第5版（DSM-5）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡 18～60 歲，性別不限；（3）使用單一品種抗精神病藥，包括奧氮平、利培酮、氯氮平和帕利哌酮緩釋片，且劑量穩(wěn)定2周以上；（4）符合2007年《中國成人血脂異常防治指南》中代謝綜合征中血脂異常的診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清甘油三酯（TG）≥1.70 mmol/L或血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）（男<0.91mmol/L，女<1.01 mmol/L）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）目前或既往患有除精神分裂癥外符合DSM-5的其他精神疾病診斷；（2）患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性器質(zhì)性疾??；（3）存在自殺或自殘危險，或其他相應(yīng)特征；（4）胃腸手術(shù)史，或存在可能干擾藥物吸收、分布、代謝或者排泄的情況；（5）近1個月內(nèi)使用長效抗精神病藥，接受過無抽搐電休克治療（MECT），或者經(jīng)顱磁刺激治療者；（6）嚴(yán)重的軀體疾?。唬?）對鹽酸小檗堿過敏，溶血性貧血或者葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者；（8）妊娠期、哺乳期婦女。退出標(biāo)準(zhǔn)：（1）藥物過敏、其他不良反應(yīng)不能耐受；（2）未按時、按量服藥；（3）中途退出。

采用隨機、雙盲、對照方法，2015年2月-10月于天津市安定醫(yī)院單一品種抗精神病藥治療的精神分裂癥患者70例，采用隨機數(shù)字表法分配到研究組（35例）和對照組（35例）。研究組脫落5例，對照組脫落3例，共完成62例。僅允許使用鎮(zhèn)靜催眠類藥物。患者及家屬同意并簽署知情同意書，本研究經(jīng)過天津市安定醫(yī)院倫理委員會審查通過。

1.2方法

1.2.1收集年齡、性別、受教育年限、病程、身高、體質(zhì)量及腰圍等基本信息。

1.2.2藥物治療方案研究組服用單一品種抗精神病藥合并鹽酸小檗堿300 mg/次，每日3次，其中鹽酸小檗堿為東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司生產(chǎn)（國藥準(zhǔn)字 H21022453，100 mg/片）；對照組服用單一品種抗精神病藥合并生活方式干預(yù)，共8周。

1.2.3生活方式干預(yù)飲食控制:根據(jù)患者的情況開具低鹽低脂或糖尿病飲食；體育鍛煉：監(jiān)督患者每日上、下午各至少40 min的活動，如快走，跳舞等；康復(fù)訓(xùn)練：每次時間為1.5 h，每周一、周二、周四各1次，內(nèi)容可自選，如打球，畫畫，唱歌等。

1.2.4檢測指標(biāo)分別于治療前和治療8周末測定TG、HDL-C、總膽固醇（T）、LDL-C、CRP水平（生化室提供）。

1.2.5反應(yīng)評定于治療前及8周末分別檢查血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能、血糖和心電圖，并進(jìn)行PANSS及TESS評估。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 16.0軟件包，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)系數(shù)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1研究組與對照組一般情況比較兩組間性別比較采用χ2檢驗，年齡、身高、體質(zhì)量、受教育年限、病程、腰圍、BMI進(jìn)行獨立樣本t檢驗，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示兩組有良好可比性。

2.2研究組與對照組 TG、HDL-C、TC、LDL-C、CRP變化值兩組TC、CRP變化值相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組 TG、HDL-C、LDL-C 相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 1。

表1　研究組與對照組 TG、HDL-C、TC、LDL-C、CRP變化值(mmol/L)

2.3研究組與對照組PANSS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分、一般病理分變化值兩組PANSS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分、一般病理分變化值相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 2。

表2　研究組與對照組PANSS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分、一般病理分變化值

2.4研究組TG、HDL-C、TC、LDL-C變化值與CRP變化值的相關(guān)性研究組TG、TC變化值與CRP變化值呈正相關(guān) （r=0.42，P=0.02；r=0.43，P=0.02），HDL-C、LDL-C變化值與CRP變化值無顯著相關(guān)性（P＞0.05），見表 3。

表3　研究組TG、HDL-C、TC、LDL-C變化值與CRP變化值的相關(guān)性

2.5研究組PANSS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分、一般病理分變化值與CRP變化值的相關(guān)性研究組PANSS總分變化值與CRP變化值呈正相關(guān)（r=0.42，P=0.02），陽性癥狀分變化值與CRP變化值呈負(fù)相關(guān)（r=-0.36，P=0.05），陰性癥狀分、一般病理分變化值與CRP變化值無顯著相關(guān)性（P＞0.05），見表4。

表4　研究組PANSS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分、一般病理分變化值與CRP變化值的相關(guān)性

2.6鹽酸小檗堿的安全性及不良反應(yīng)評估研究組嗜睡2例，震顫1例，靜坐不能2例，口干2例，便秘4例，血壓降低1例;對照組嗜睡3例，震顫2例，靜坐不能3例，口干1例，便秘2例，頭暈或暈厥2例，出汗1例。多為輕中度不良事件，經(jīng)對癥處理后緩解。兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3　討論

鹽酸小檗堿作為傳統(tǒng)的抗炎、抑菌藥物治療腸炎、痢疾應(yīng)用已有多年。近年來的研究顯示鹽酸小檗堿還有降血糖[7-8]、調(diào)節(jié)血脂[9-11]、保護(hù)神經(jīng)[12-13]等作用。本研究顯示鹽酸小檗堿可改善精神分裂癥患者的癥狀，調(diào)節(jié)抗精神病藥物所引起的脂代謝異常，其機制可能和其抗炎功能有關(guān)。

有研究發(fā)現(xiàn)鹽酸小檗堿具有與非典型抗精神病藥類似的藥理機制，有助于精神分裂癥治療[14]。本研究顯示，鹽酸小檗堿能降低PANSS總分，對精神分裂癥癥狀有輔助治療效果。這與上述研究相一致，且有證據(jù)表明精神分裂癥存在炎癥因子介導(dǎo)的免疫功能紊亂，對于精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展有重要作用，與精神分裂癥發(fā)病機制關(guān)系密切[15]。故鹽酸小檗堿改善精神分裂癥癥狀可能與其抗炎功能有關(guān)。

第二代抗精神病藥常常會出現(xiàn)體質(zhì)量增加，血糖血脂異常，泌乳素水平升高等副作用，已倍受精神藥理學(xué)界關(guān)注[16-18]。Misiak等[19]發(fā)現(xiàn)經(jīng)過奧氮平治療12周末精神分裂癥患者TG、TC、LDL水平明顯升高。有研究顯示鹽酸小檗堿對高脂血癥有治療作用[20]。本研究顯示，鹽酸小檗堿對抗精神病藥引起的血脂異常有調(diào)節(jié)作用，與上述結(jié)果一致。Thongtang等[21]研究顯示，CRP與血脂代謝有關(guān)。筆者的研究從臨床層面驗證小檗堿對血脂的調(diào)節(jié)作用與體內(nèi)的炎癥反應(yīng)過程有關(guān)。

綜上所述，鹽酸小檗堿可改善精神分裂患者的癥狀，對抗精神病藥引起的血脂異常有調(diào)節(jié)作用，這些作用可能與其抗炎作用有關(guān)。但其中的機制還不完全清楚，有待進(jìn)一步研究。本研究有一定局限性，首先，本研究共8周，未對患者進(jìn)行隨訪，因而停藥后效果持續(xù)時間未知。第二，未進(jìn)一步研究抗精神病藥物和鹽酸小檗堿之間藥代動力學(xué)的相互作用。第三,樣本量相對較小。今后還需進(jìn)一步擴大樣本量，且進(jìn)行隨機雙盲臨床研究，進(jìn)一步探討小檗堿對減輕精神分裂癥癥狀，減少藥物不良反應(yīng)方面的作用。同時，還需通過基礎(chǔ)研究，進(jìn)一步探討其作用機制，為改善精神分裂癥的治療提供線索。

參考文獻(xiàn)：

[1]Gon?alves P,Araújo J R,Martel F.Antipsychotics-induced metabolic alterations:focus on adipose tissue and molecular mechanisms[J].Eur Neuropsychopharmacol，2015,25（1）:1

[2]吳仁容，趙靖平.四種抗精神病藥對糖代謝及脂代謝的不良影響[J].中華精神科雜志，2005，38（3）：130

[3]李潔，姚貴忠，劉麗娟，等.非典型抗精神病藥物相關(guān)代謝不良反應(yīng)的系統(tǒng)評價和 meta-分析[J].中國心理衛(wèi)生雜志，2015，29（3）：210

[4]丁文華，崔東紅.免疫相關(guān)精神分裂癥動物模型研究進(jìn)展[J].中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志，2013，22（8）：764

[5]張晶晶，談恒山.黃連素的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].藥學(xué)與臨床研究，2015，23（3）：287

[6]Singh I P,Mahajan S.Berberine and its derivatives:a patent review(2009-2012)[J].Expert Opin Ther Pat，2013,23(2):215

[7]殷峻，陳名道，唐金鳳，等.小檗堿對實驗大鼠糖脂代謝的影響[J].中華糖尿病雜志，2004，12（3）：215

[8]張日東，白瑞苗，魏敬.黃連素對2型糖尿病患者24h尿微量白蛋白的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2011，12（1）：28

[9]Brusq J M,Ancellin N,Grondin P,etal.Inhibition of lipid synthesis through activation of AMP kinase:an additional mechanism for the hypolipidemic effects of berberine[J].J Lipid Res，2006,47(6):1281

[10]魏敬，蔣建東，吳錦丹.鹽酸小檗堿的調(diào)脂作用的研究[J].中華糖尿病雜志，2005，13（1）：49

[11]聶永娥.黃連素治療高脂血癥43例療效觀察[J].實用醫(yī)技雜志，2005，12（10B）：2997

[12]Kulkarni S K,Dhir A.Berberine:a plant alkaloid with therapeutic potential for central nervous system disorders[J].Phytother Res，2010,24(3):317

[13]Tarrago T,Kichik N,Segui J,et al.The natural product berberine is a human prolyl oligopeptidase inhibitor[J].Chem Med Chem，2007,2(3):354

[14]Chu H,Jin G,Friedman E,et al.Recent development in studies of tetrahydroprotoberberines:mechanism in antinociception and drug addiction[J].Cell MolNeurobiol，2008,28:491

[15]Potvin S,Stip E,Sepehry A A,et al.Inflammatory cytokine alterations in schizophrenia:a systematic quantitative review[J].Biological psychiatry，2008,63(8):801

[16]Antai-Otong D.Adverse drug reactions associated with antipsychotics,antidepressants,and?mood stabilizers[J].Nurs Clin North Am，2003,38(1):161

[17]Haddad P M,Sharma S G.Adverse effects of atypical antipsychotics:differential risk and clinical implications[J].CNS Drugs，2007,21(11):911

[18]Dei Cas A,Spigoni V,Metra M,et al.Insulin-resistance and cardiovascularrisk[J].GItalCardiol(Rome)，2010,11(10Suppl1):93S

[19]Misiak B,Frydecka D,?aczmański ?,et al.Effects of second-generation antipsychotics on selected markers of one-carbon metabolism and metabolic syndrome components in first-episode schizophrenia patients[J].Eur J Clin Pharmacol，2014,70(12):1433

[20]孫杰.黃連素降脂作用的臨床觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2002，22（4）：269

[21]Thongtang N,Diffenderfer M R.Linkage between C-reactive protein and triglyceride-rich lipoprotein metabolism.[J].2013,Metabolism，2013，62(3):369