解 蕓 菲

(河北化工醫(yī)藥職業(yè)技術學院 制藥工程系，河北 石家莊 050026)

Janus激酶(JAK)家族，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)4個成員：JAK1，JAK2，JAK3 及TYK1，是一類非受體酪氨酸激酶家族.其中，除TYK1主要存在于造血干細胞中外，JAK1，JAK2及JAK3幾乎在所有的細胞中均有表達[1].作為JAK的底物，信號轉導與轉錄激活因子(STAT)家族蛋白由7個不同基因編碼的成員構成，分別為STAT1-4，STAT5A，STAT5B及STAT6.它們能選擇、剪切、升高某些STAT蛋白的自然截斷發(fā)生率，如STAT1β和STAT3β就缺失了C端區(qū)域.STAT蛋白經(jīng)刺激后會發(fā)生不同的活化，從而在諸如細胞增殖、生長、分化及凋亡等多種生理過程中發(fā)揮重要作用.

JAK-STAT信號通路，能快速將受體接收到的膜外刺激信號傳導入細胞內(nèi)，進而調(diào)控下游相關基因的表達，實現(xiàn)受體-JAK-STAT-靶基因激活的高效信號傳導反應.細胞活素或生長因子在細胞表面與其受體結合，致使JAK2激酶C端的酪氨酸殘基磷酸化，進而招募STAT3，致其磷酸化，形成磷酸二聚體，而二聚體可迅速進入細胞核，調(diào)控下游相關基因表達或與其他轉錄激活因子相互作用調(diào)控下游基因表達.大量研究表明，JAK2-STAT3通路對多種癌細胞的增殖和凋亡有著重要的影響，該信號通路的持續(xù)激活與腫瘤的發(fā)生及耐藥性密切相關.隨著人類平均壽命的延長，癌癥對人類的威脅日益突出，已經(jīng)成為我國城鄉(xiāng)居民的第一位死因.因此，對JAK2-STAT3通路的作用進行研究的文獻很多.本文即對JAK2-STAT3通路在癌細胞中作用的研究進展情況做一綜述.

1 JAK2-STAT3信號通路與乳腺癌

乳腺癌是由乳腺上皮細胞基因改變致使細胞增生而引發(fā)的疾病.作為世界上最惡性的疾病之一，它在女性癌癥中排名第一.據(jù)報道，JAK2-STAT3信號通路參與了乳腺癌的發(fā)展.STAT3的激活與非受體酪氨酸激酶的活化相關，JAK和Src激酶都可調(diào)節(jié)STAT3的異常活化[2]，因此，對這些途徑進行刺激可導致STAT3的異常活化.最新研究表明，白介素-6(IL-6)-JAK2-STAT3鈣網(wǎng)蛋白反應軸的多種抑制劑損害了乳腺癌細胞的生存能力，降低了HR-/HER2+乳腺癌的致瘤性，這就為乳腺癌提供了新的靶向治療機會[3-4].對乳腺癌患者和良性乳腺病變患者的活檢發(fā)現(xiàn)，高水平的STAT3表達與乳腺癌的早期發(fā)展有關，且細胞因子信號3 (SOCS3)基因表達的改變與其緊密相關[5].對乳腺癌細胞的研究發(fā)現(xiàn)，STAT3的過度表達降低了紫杉醇誘導細胞的凋亡幾率.同時，在Mir-17-5p基因誘導的細胞凋亡中，STAT3基因增加了p53的表達，從而促進了細胞的凋亡[6].這表明，STAT3在乳腺癌細胞中發(fā)揮了抗凋亡的作用.

2 JAK2-STAT3信號通路與胃癌

胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，在我國各種惡性腫瘤中發(fā)病率居首位，具有早期轉移的特點.上皮細胞間充質(zhì)轉型(簡稱EMT,指上皮細胞通過特定程序轉化為具有間質(zhì)表型細胞的生物學過程)通常被認為是轉移的準備步驟.大量研究指出，STAT3參與了胃癌的EMT.其可能的作用機制為：STAT3通過與非編碼RNA的廣泛相互作用，以及與其他信號通路的串聯(lián)，促進了胃癌的上皮細胞間充質(zhì)轉型和侵襲性表型[7].極光激酶A(AURKA)作為胃癌細胞中常見的過表達基因，其過表達增強了STAT3的核易位，而AURKA基因的下調(diào)則分別降低了胃癌細胞中STAT3的核易位.在AURKA過表達的情況下，使用JAK2特異性抑制劑AZD1480或siRNA特異性沉默JAK2，可抑制AURKA介導的STAT3激活.研究結果表明，AURKA通過調(diào)節(jié)JAK2的表達和磷酸化水平來改變STAT3的活性，進而影響其下游基因Bcl-2和Mcl-1的表達.有研究證實，AURKA-JAK2軸是AURKA調(diào)控STAT3活動的主要途徑[8-9].同時大量體外研究指出，一些抗癌藥劑通過對JAK2的阻斷來抑制STAT3的磷酸化，進而調(diào)控STAT3的靶向基因Mcl-1，cyclin D1，Bak，Bcl-2，c-Myc等的表達，最終誘導細胞凋亡并抑制胃癌細胞的增殖和遷移[10-11].在癌細胞異種移植的小鼠實驗也證實了其對體內(nèi)腫瘤生長的抑制作用[10].

3 JAK2-STAT3信號通路與結直腸癌

結直腸癌由于其高患病率和死亡率,是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一.同胃癌相似，結直腸癌中也存在STAT3參與的EMT[7].研究表明，STAT3是結直腸癌發(fā)展到晚期惡性腫瘤的關鍵.mir-1299可能是結直腸癌中STAT3的負調(diào)控因子,其過表達不僅可以下調(diào)STAT3通路，還可以抑制結直腸癌細胞的生長[12].JAK2-STAT3通路還參與了B7-H3介導的抗凋亡機制.B7-H3的過表達增加了結直腸癌細胞的耐藥能力，并導致了其較高的生存率.對其作用的分子機制研究顯示，B7-H3過表達增強了JAK2和STAT3的磷酸化，進而增加了下游基因Bcl-2和Bcl-xl的表達.用JAK2特異性抑制劑AG490處理B7-H3過表達細胞后，JAK2和STAT3的磷酸化及Bcl-2和Bcl-xl表達均有所降低.這一發(fā)現(xiàn)表明，B7-H3的過表達通過上調(diào)JAK2-STAT3信號通路，來抑制結直腸癌細胞系的凋亡[13].另有研究發(fā)現(xiàn)，熱休克蛋白90的抑制劑NVP-AUY922可抑制JAK2-STAT3信號，并以劑量和時間依賴性的方式，下調(diào)其靶基因Mcl-1，誘導結直腸癌細胞凋亡.TRAIL已被證明可以誘導癌細胞凋亡，但結直腸癌細胞對這種配體具有抗性.進一步研究發(fā)現(xiàn)，NVP-AUY922介導的凋亡可以克服結直腸癌細胞中存在的TRAIL抵抗.這提示JAK2-STAT3信號通路很可能與TRAIL誘導的凋亡存在某種關聯(lián)或協(xié)同作用[14].大量研究顯示，新型化合物或重要提取物均可通過JAK2-STAT3信號通路對其下游基因(如NF-κB，c-Myc，cyclin D1和survivin等)進行調(diào)控，從而影響結直腸癌細胞的遷移和凋亡[15-17].這為結直腸癌的臨床治療提供了分子理論依據(jù).

4 JAK2-STAT3信號通路與肺癌

近年來，肺癌因其發(fā)病率和死亡率的快速增長，已成為全球公共衛(wèi)生的一個重大問題，也成為對人類健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一.蛋白酶體抑制、干擾多種細胞信號通路成為治療癌癥的主要策略.YSY01A作為一種新型藥物，具有顯著的抗腫瘤作用.在人類A549非小細胞肺癌細胞中，通過蛋白酶獨立降解gp130和JAK2阻斷STAT3信號，從而有效抑制癌細胞遷移和肺移植瘤生長，且對動物的不良影響較小[18].另有研究發(fā)現(xiàn)，STAT3抑制劑Erasin能有效地抑制STAT3的酪氨酸磷酸化，增加肺癌細胞的凋亡率.進一步研究表明，Erasin通過拮抗STAT3的SH2域特殊結構，抑制STAT3活化，誘導埃羅替尼耐藥的肺癌細胞凋亡[19].另一種STAT3抑制劑隱丹參酮(CTS)可特異性抑制STAT3在Y705位點的磷酸化，誘導A549肺癌細胞凋亡及自噬[20].在肺癌治療中發(fā)現(xiàn)，從高良姜中分離出來的生物類黃酮高蘭金(GG)，可在多種癌癥中誘導癌細胞凋亡.GG可抑制人類肺癌細胞的耐藥能力，并通過對p-STAT3/p65和Bcl-2通路的滅活，增強抗順鉑在肺癌細胞中的抗腫瘤作用[21].中藥復方守宮散在Lewis肺癌小鼠上的活體研究表明，復方守宮散能抑制腫瘤生長，降低Lewis腫瘤細胞中JAK2和STAT3蛋白的表達水平，從而阻斷JAK2-STAT3的信號通路[22].這些研究從分子機理及活體實驗方面證明，JAK2-STAT3信號通路可作為肺癌治療的潛在手段.

5 JAK2-STAT3信號通路與肝癌

與其他癌癥相似，JAK2-STAT3信號通路也參與了肝癌發(fā)病分子的活動.STAT3抑制劑LY5抑制了IL-6(肝癌HepG-2細胞)誘導的STAT3磷酸化和STAT3核易位，降低了STAT3下游的靶向基因表達，并誘導肝癌和結直腸癌細胞的凋亡，抑制菌落形成和細胞遷移，降低細胞的生存能力.在小鼠模型體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，LY5抑制了STAT3的磷酸化和結直腸腫瘤的生長.研究表明，LY5是一種有效的STAT3抑制劑，可能是肝癌和結直腸癌的潛在候選藥物[23].在高轉移肝癌細胞系HCCLM3中，用siRNAs特異性沉默STAT3,可大大降低細胞的遷移和侵襲，這提示肝癌細胞的轉移與STAT3存在重要關聯(lián)[24].大量研究顯示，多種抗癌制劑能與JAK2的半胱氨酸殘基發(fā)生反應，導致JAK2失活，從而抑制STAT3激活，進而抑制STAT3信號，并誘導HepG2肝癌細胞凋亡[25-27].對另一種肝癌細胞Bel-7404的研究發(fā)現(xiàn)，三氧化二砷(ATO)結合CTS不僅能抑制JAK2和STAT3的磷酸化水平，還可下調(diào)STAT3下游抗凋亡蛋白Bcl-2，XIAP和survivin，并顯著上調(diào)促凋亡蛋白Bak.進一步的體內(nèi)研究表明，ATO聯(lián)合CTS處理小鼠中的腫瘤后，STAT3磷酸化水平和抗凋亡蛋白Bcl-2水平降低，而促凋亡蛋白Bak水平的升高能降低腫瘤的生長速度.研究結果證明，在ATO聯(lián)合CTS治療肝癌中，JAK2-STAT3信號通路對Bel-7404細胞的凋亡發(fā)揮著重要的作用[28].

6 結語

JAK2-STAT3信號通路參與了多種癌細胞的生長、增殖、分化、轉移、凋亡等生理過程，并對其具有重大影響，但其具體的作用機制還需要進行進一步研究，如在作用過程中具體調(diào)控何種基因蛋白，或其他轉錄因子、信號通路是否參與其中等方面.對癌細胞及腫瘤患者樣本的大量研究表明，多種癌細胞中均存在對JAK2-STAT3通路的持續(xù)激活，這提示該通路在癌細胞增殖及腫瘤發(fā)生中具有重要的研究意義，為癌細胞及腫瘤的靶向治療提供了理論依據(jù)及實驗基礎.

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