季海波

[摘要] 臨床中多數(shù)疾病的致病因素為細菌感染，因此就普遍意義而言，多數(shù)醫(yī)生都得會使患者服用相應的抗菌藥物來治療疾病。然而藥物不會產(chǎn)生過多變化，細菌卻在不斷的進化，雖然某種抗菌藥物能夠在一時之間起抗菌作用，然而長時間后則將無法發(fā)揮任何功效。該文將對細菌對抗菌藥物的耐藥性進行重點分析。

[關鍵詞] 細菌；抗菌藥物；耐藥性

[中圖分類號] R5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2018）01（b）-0192-04

[Abstract] The pathogenic factor of many diseases in clinic is bacterial infection， therefore， in a common sense， most doctors advise patients to take the corresponding antibacterials for treatment， but the drugs fail to produce many changes， the bacteria is constantly evolving， even though a certain antibacterials can have an antibacterial effect in a certain time， therefore， it will not play a role， and the paper conducts key analysis of tolerance of bacteria to antibacterials.

[Key words] Bacterial； Antibacterials； Tolerance

細菌的抗藥性始終是醫(yī)學界研究的重點課題，由于細菌具有耐藥性，因此若單純的服用一種病抗菌藥物對疾病進行治療，則將無法起到長遠的效果，同時更為臨床治療帶來一定的困難，為此只有進行綜合全面的分析，才能夠了解細菌的耐藥性原因，以便及時更換其它藥物進行治療[1]。

1 細菌耐藥性的類型

1.1 細菌本身固有的耐藥性

所謂的固有耐藥性主要是指細菌自身天然性的耐藥本性，其主要特點如下：①細菌是否具有耐藥性主要由其染色體基因決定。②細菌固有的耐藥性不會消失，并且會不斷的傳承。③一旦細菌攜帶某種天然的耐藥特性，則其特性將不會發(fā)生變化，直至細菌滅亡[2]。例如臨床中普遍出現(xiàn)的鏈球菌，其本身固有的耐藥性將可有效的抵抗氨基糖苷類抗生素藥物，再例如熟知的大腸桿菌，可將有效的對青霉素類藥物免疫。直至采取其它抗菌藥物前，其固有的耐藥性將不會發(fā)生任何變化。

1.2 細菌獲得耐藥性

所謂的獲得耐藥性主要是指在使用某種抗菌藥物后使細菌的代謝途徑與基因組合發(fā)生改變，長時間后該類細菌便會產(chǎn)生抵抗該類抗菌藥物的能力而獲得生存。其主要特點如下：①若不再對此類細菌使用抗菌藥物或者不再使細菌接觸抗生素，則一定時間后該細菌的耐藥性便會自動消失。②獲得耐藥性也可被轉變?yōu)楣逃心退幮远M行傳承[3]。

2 細菌產(chǎn)生耐藥性的原因

2.1 外在因素

2.1.1 環(huán)境原因 地理環(huán)境與自然環(huán)境處在變化之中，為細菌的繁殖提供了一定的條件，因此細菌的耐藥性也將隨之變化，并且隨著時間的推移，細菌將對多種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性是無法改變的事實，因此細菌將會免疫多種不同的抗菌藥物。

2.1.2 抗菌藥物的大量使用 就細菌耐藥性的種類而言，自然界中并未具有過多的攜帶天然耐藥性的細菌，因此無法與數(shù)量龐大的優(yōu)勢敏感菌相抗衡，當大量的使用抗菌藥物后，優(yōu)勢敏感菌被大量的少滅，此時耐藥菌才能進行不斷的繁殖，從而引起多種不同的感染。同時，抗菌藥物在農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)中的大量使用，雖然殺滅了優(yōu)勢敏感菌，但同時也為耐藥菌的繁殖創(chuàng)造了條件，這些耐藥菌可通過食物鏈直接被人們“食用”，因而不斷的出現(xiàn)細菌感染事件，對人們造成嚴重影響[4]。

2.1.3 廣譜抗菌藥物的盲目使用 不同地區(qū)之間的細菌具有不同程度的耐藥性與耐藥方式，因此需要采取不同的方式與藥物進行殺滅。然而之所以耐藥性細菌數(shù)量居高不下，主要原因在于人們并未對細菌的耐藥性與耐藥方式進行了解，因此誤以為單純使用廣譜抗菌藥物便可殺滅細菌，最終使得細菌對于廣譜抗菌藥物產(chǎn)生較強的耐藥性，無法起到應有的殺菌作用[5]。

2.1.4 缺少聯(lián)合用藥 耐藥性細菌數(shù)量居高不下的另一重要原因在于缺少聯(lián)合的抗菌用藥。雖然采取個體化用藥可在一定程度上減少耐藥性細菌的數(shù)量，然而卻不利于長期的發(fā)展，因此必須加強聯(lián)合抗菌用藥。

2.1.5 新材料設備的應用 隨著醫(yī)療技術的不斷進步，臨床中不斷的出現(xiàn)新型治療技術與器材，例如人工瓣膜、介入治療等技術，然而操作人員卻并未具有嚴格的操作方式，因此使得器材與材料表面粘有大量的細菌，當這些細菌進入人體后，相比于毒力的致病菌，更容易產(chǎn)生耐藥性而不易被殺滅。

2.1.6 鈍化酶的大量產(chǎn)生 鈍化酶是由耐藥株菌產(chǎn)生的，能夠在較大程度上破壞抗菌藥物的活性，其主要的作用原理在于可以通過水解或者修飾的作用以此來破壞或者重組抗菌藥物的結構，使其失去原有的抗菌活性。細菌具有較強的生命活性，并且具有較強的分裂型，為有力的適應生存環(huán)境，其不斷的產(chǎn)生多種酶，因此能夠抵御多種抗菌藥物的作用。

2.1.7 藥物作用靶點發(fā)生改變 所謂的藥物靶點主要是指藥物與機體大分子的結合部位，主要作用于機體的酶、免疫系統(tǒng)、基因等。據(jù)相關的統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，約有20%的抗菌藥物以酶作為靶點，能夠有效的抑制多種酶的產(chǎn)生，因此在臨床中具有重要地位。然而就當前的實際情況而言，由于藥物作用不斷的發(fā)生變化，使得藥物作用的靶點也在不斷的發(fā)生改變，只能夠作用于較少的酶，而被諸多酶“拒之門外”，因此細菌的耐藥性在不斷增強。

2.1.8 抗菌藥物的滲透性出現(xiàn)障礙 隨著時間的推移，某些細胞的細胞壁或者細胞膜的通透性在逐漸發(fā)生改變，之所以某些抗菌藥物的滲透性出現(xiàn)障礙，主要原因在于藥物的改變無法追趕細胞的變化，即仍然使用原有藥物來對抗細胞的新變化，因此抗菌藥物無法有效的滲透到細胞中，使得細胞能夠存活。

2.2 內(nèi)在因素

2.2.1 細菌自身的原因 細菌處在不斷的變化之中，為免于消亡，細菌通常會進行突變而獲得耐藥性，同時經(jīng)過突變后，細菌可能會獲得多種其他的耐藥性，因而使得目前的抗菌藥物無法起到有效的抗菌作用。

2.2.2 受到耐藥質粒影響 細菌的細胞質中具有耐藥質粒成分，該成分的位置在染色體之外，同時能夠進行自我復制，因而可以以較大數(shù)量的形式存在。耐藥質粒主要包括2部分，即耐藥轉移因子與含多種抗性基因的遺傳信息，其中耐藥轉移因子具有復制、接合與轉移的作用，也是耐藥質粒產(chǎn)生自我復制作用的主要原因所在。之所以細菌會產(chǎn)生耐藥性，其主要原因在于質粒中多種抗性基因的存在可使帶有的菌株產(chǎn)生抗菌藥物性[6]。

2.2.3 細菌的主動外排作用 經(jīng)過相關的研究發(fā)現(xiàn)，目前多種細菌存在主動外排系統(tǒng)，依靠這些系統(tǒng)細菌便產(chǎn)生較為強烈的主動外排作用，例如人們熟知的大腸桿菌與金黃色葡萄球菌等。正是由于這種主動外排作用，使得細菌對于多種抗菌藥物能夠起到主動免疫的作用，避免使藥物與自身發(fā)生化學反應而影響自身的存在，同時這種主動外排性也被認為是細菌產(chǎn)生多重耐藥性的主要機制。

2.2.4 細菌分泌的多糖蛋白復合物，能夠形成生物被膜細菌在發(fā)展過程中會分泌出多糖蛋白復合物，形成生物被膜，能夠對抗菌藥物產(chǎn)生較強的耐藥性，主要原因包括如下方面：①生物被膜密度較高，可有效抵擋抗菌藥物的滲透。②細菌被生物被膜包裹后，其代謝能力降低，無對抗菌藥將不會產(chǎn)生敏感性。正是如此才能夠抵御抗菌藥物的入侵。

2.2.5 細胞基因盒—整合子系統(tǒng)與細菌耐藥性 從外源性獲得耐藥基因是細菌耐藥性最常見的產(chǎn)生方式，耐藥基因可通過細胞之間或者DNA分子之間進行傳播。通過Hall等人的研究發(fā)現(xiàn)，基因盒—整合子系統(tǒng)能夠自由的、有效的捕獲外來耐藥基因，并通過重新的排列與組合，形成效果更為強烈的耐藥基因，因此目前的抗菌藥物無法對其進行殺滅。

3 防止細菌度抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的策略

3.1 需要依據(jù)藥效學和藥動學來合理使用抗菌藥物

作為臨床醫(yī)師而言，了解藥效學和藥動學使基本的醫(yī)學能力，依據(jù)藥效學和藥動學可將抗感染藥物分為兩大類：①濃度依賴性殺菌劑，例如氨基甙類與喹諾酮類抗菌藥物。②非濃度依賴性殺菌劑，該類藥物以β內(nèi)酰胺抗菌藥物為主要代表。

所謂的濃度依賴性殺菌劑，主要是依據(jù)藥物的濃度而言，濃度愈高則抗菌效果愈好。該類藥劑的預計參數(shù)為峰濃度/MIC，根據(jù)相關資料的顯示可看出，峰濃度的比率可達8～9 h，其殺菌有效率可高達95%以上，例如氨基甙類抗菌藥物，在諸多的試驗中，其產(chǎn)生療效的曲線下面積與峰濃度/MIC的比率可高達125倍，因此具有良好的殺菌作用[7]。所謂的非濃度依賴性殺菌劑其有效的臨床參數(shù)為感染部位的用藥水平超過 MIC的持續(xù)時間。然而相比于曲線下面積，β內(nèi)酰胺抗菌藥物的濃度在MIC以上時間更具有抗菌活性[8]。只有充分了解以上內(nèi)容后，才能更為合理的使用抗菌藥物，以此對細菌進行有效的殺滅，達到應有的效果。

3.2 避免過度使用抗菌藥物或者替換使用抗菌藥物

某種抗菌藥物所起到的殺菌作用并非隨著使用頻率的增加而增強，因此若未按照相應的類型使用抗菌藥物，則該類抗菌藥物的功效發(fā)揮時間將會極大的縮短，不利于疾病的治療，為此應避免抗菌藥物的濫用。同時替換使用抗菌藥物也將產(chǎn)生顯著作用。經(jīng)過相應的臨床研究證明，大腸埃希菌與肺炎克雷白桿菌的發(fā)生率較其他細菌的產(chǎn)生率較高，雖然采用第二代頭孢菌素可在一定程度上對這兩種細菌進行抑制，然而卻無法起到深層次作用，因此需要改換使用第三代頭孢菌素，有效的實現(xiàn)對細菌的殺滅作用。

3.3 加強對抗菌藥物使用的教育

為加強對細菌耐藥性的限制，還必須加強對抗菌藥物使用的教育。使用抗菌藥物限制策略雖然能夠在一定程度上對廣譜抗菌藥物的使用，但同時也將增加現(xiàn)有抗菌藥物的使用量，同時若想為人們講明抗菌藥物的使用步驟也是無法實現(xiàn)的內(nèi)容，因此無法獲得有效的臨床結果。除此之外，若是對醫(yī)務人員進行強制要求，也極易引發(fā)不必要矛盾。正是基于上述現(xiàn)狀的存在，必須加強對抗菌藥物使用的教育。對于醫(yī)院而言，需要定期開展細菌耐藥性的檢測并及時將檢測結果在全院進行公布，以便于為臨床醫(yī)師提供充足的信息，使醫(yī)師能夠有效的針對實際情況開具抗菌藥物。同時醫(yī)師在開具抗菌藥物時，避免使其與患者產(chǎn)生利益瓜葛，進而避免產(chǎn)生藥物濫用的后果。使用此種方式不僅可有效的減少醫(yī)學專家與臨床醫(yī)師之間的矛盾，同時也能夠使臨床醫(yī)師進行有針對性的用藥方案改革，進而發(fā)揮藥物的做大功效[9]。

除對醫(yī)務人員進行教育外，還必須加強對公眾的教育。我國之所以存在較為嚴重的抗菌藥物濫用的現(xiàn)象，其中的重要原因在于公眾缺乏對抗菌藥物使用的相關知識，因而使得細菌感染事件無法被徹底消除，為此應采取如下做法對公眾采取教育：①政府的相關部門應加強網(wǎng)絡平臺的建設，及時在平臺中發(fā)布相應的藥物信息與醫(yī)學研究信息，使公眾隨時了解研究現(xiàn)狀與藥物使用現(xiàn)狀。②政府與醫(yī)院應派遣專業(yè)的義務人員對大眾進行抗菌藥物的宣講，使人們能夠對抗菌藥物有進一步的了解，同時還需要向大眾講解細菌耐藥性產(chǎn)生的常識，使公眾學習簡單的應對措施。③應利用相應的媒體平臺向社會大眾傳播細菌耐藥的嚴重性，以此來提升人們的重視，加強關注。④政府相關部門還必須建立健全相應的方式抗菌藥物濫用的法規(guī)，以此來加強限制，在較大程度上減少抗菌藥物濫用現(xiàn)象。其五，醫(yī)院應將抗菌藥物列為處方藥，以此來加強對抗菌藥物使用的控制。

3.4 加強細菌耐藥性的檢測并加強細菌耐藥性檢測系統(tǒng)

為有效的加強細菌送檢率，醫(yī)務人員需要明確細菌的分布地區(qū)與耐藥性類型。細菌耐藥具有一定的傳播性，因此不同地區(qū)的所檢測到的細菌耐藥類型可能相同。不同的醫(yī)院需要自身的實際情況來建立相應的檢測機構，并運用當前最新設備撿起器較為完善的細菌耐藥性檢測系統(tǒng)，同時需要將檢測的結果進行匯總，并在不同的醫(yī)院之間實現(xiàn)共享，以此來有效的指導臨床醫(yī)師選擇相應的抗菌藥物來殺滅細菌，消除細菌感染事件[10]。

3.5 建立健全抗菌藥物應用指南，加強醫(yī)療專業(yè)行政干預

利用抗菌藥物應用指南可有效的減少抗菌藥物濫用現(xiàn)象，若想健全抗菌藥物應用指南，則必須加強對細菌耐藥的檢測，我國已經(jīng)頒布諸多抗菌藥物應用指南，然而隨著細菌耐藥性的不斷變化，應用指南也必須隨之改變，如此才能緊跟步伐[11]。除此之外，還必須加強醫(yī)療專業(yè)行政干預。上級醫(yī)院必須定期派遣專業(yè)的醫(yī)療隊伍到下級醫(yī)院進行巡查，重點內(nèi)容為抗菌藥物的開具與使用，若發(fā)現(xiàn)問題則必須及時提出并要求整改，以此來凈化用藥環(huán)境，為患者提供良好的保障，同時達到殺滅細菌的目的。

3.6 加強對新式抗菌藥物與細菌耐藥酶抑制劑的研制

細菌處在不斷的變化之中，同時對于耐藥性形勢也處在不斷變化之中，因此為有效的達到殺滅細菌的目的，則必須加強對新式抗菌藥物與細菌耐藥酶抑制劑的研制，主要的措施包括如下內(nèi)容：①對抗菌藥物的結果進行改變，以此來提升對細菌耐藥酶水解的對抗。②研究人員應努力研制包含酶抑制劑的復合制劑，以此來對抗細菌的耐藥性，進行起到殺滅細菌、消除細菌感染的事件。③加強聯(lián)合用藥，例如將多種具有不同作用的抗菌藥物進行聯(lián)合使用，以此來殺滅不同耐藥類型的細菌。④努力尋找其他能夠抗菌的藥物來治療MRSA。

3.7 醫(yī)務人員需要嚴格掌握抗菌藥物的適用癥狀

不同的病人由不同的細菌感染所致，若對所有的患者采用相同的抗菌藥物，不但將無法有效的根治疾病，甚至還會使其他患者承受更大痛苦，因此醫(yī)生需要對癥用藥，為患者制定具有針對性的用藥方案。同時避免無限制的使用廣譜抗菌藥物，以避免發(fā)生耐藥性和二重感染事件[12]。除此之外，在用藥方面，還必須遵循以回復突變?yōu)槔碚撘罁?jù)的循環(huán)使用抗菌藥物的方法，主要原因在于當使用某種藥物一段時間后，細菌便會產(chǎn)生免疫此種藥物的特性，此時若及時更換使用其他抗菌藥物，則將有效的抑制細菌耐藥性的發(fā)揮，以此來逐漸使其失去耐藥性，并無法將耐藥性進行傳遞。

3.8 加強對藥物作用的控制

針對于當前藥物作用靶點的變化，相關人員必須予以高度重視，并且需要依據(jù)現(xiàn)狀的而改變來加強對藥物的作用控制。相關人員可研制出不同的酶抑制劑，例如奧美拉唑能夠抑制胃粘膜的H+-ATP等酶，因此能夠抑制胃酸分泌；再例如喹諾酮類藥物能夠抑制DNA回旋酶，即組織DNA合成進而發(fā)揮殺菌作用。基于上述藥物產(chǎn)生的相關作用，相關人員應加強藥物作用靶點的控制，使其能夠從根本上起到殺菌作用。

3.9 破壞細菌的耐藥基因，加強消毒的隔離制度

由于細菌的耐藥基因具有強烈的耐藥性，因此為有效的降低細菌的耐藥性，研究人員可從細菌本身入手，即破壞細菌的耐藥性基因，打亂或者消滅其DNA排序，以此來增強對抗菌藥物的敏感性[13]。除此之外，還必須嚴格加強消毒的隔離制度，該種方式是方式發(fā)生細菌交叉感染的重要方式，當相關人員進行消毒工作時，必須穿戴整齊防護服或者隔離服，同時避免其他無關人員的參與，并且當消毒工作結束后應當進入消毒室進行全身消毒，以此避免發(fā)生細菌傳播事件，進而切斷細菌獲得外源性耐藥基因的通道。

4 總結

細菌的生存歷史幾乎與人類等長，然而細菌的進化速度較快，因此多發(fā)生細菌感染事件，使人們面臨較大痛苦局面，為此醫(yī)務人員必須加大力度改變此不良局面。主要的方法為加強對細菌耐藥的檢測，同時使用相應的抗菌藥物。然而若想有效的實現(xiàn)上述目標，則必須加強對細菌耐藥類型與抗菌藥物類型進行熟知，同時還必須遠細菌耐藥性的原因進行綜合分析，只有如此才能制定出具有針對性的、可行性的用藥方案，以此來達到殺滅細菌、消除細菌感染事件，使患者重新恢復健康。

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（收稿日期：2017-10-11）