安廣峰

(山東綠葉制藥有限公司，山東 煙臺(tái)　264003)

微球(Microspheres)是指藥物分散或被吸附在高分子聚合物基質(zhì)中而形成的微小球狀實(shí)體，其粒徑一般在1～250μm之間[1]。微球不溶于水、醇；溶于二氯甲烷、丙酮、二甲亞砜等溶劑。由于微球制劑具有長(zhǎng)效緩釋或靶向作用，可以大大提升患者用藥的方便性、依從性，在臨床上已突顯優(yōu)勢(shì)，是一種極具潛力的劑型。此外，微球制劑產(chǎn)品附加值較大，市場(chǎng)前景廣闊，近年來(lái)已成為藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。

可見(jiàn)異物系指存在于注射劑、眼用液體制劑和無(wú)菌原料藥中，在規(guī)定條件下目視可以觀測(cè)到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長(zhǎng)度通常大于50μm[2]。

鑒于可注射微球獨(dú)特的理化性質(zhì)，對(duì)于微球的可見(jiàn)異物檢查，各國(guó)藥典還缺乏明確的指導(dǎo)原則。本文結(jié)合多年的工作經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)了一種可見(jiàn)異物檢查方法，供大家參考。

1　可見(jiàn)異物檢查方法介紹

1.1　中國(guó)藥典

中國(guó)藥典(ChP)2015版四部，0904 可見(jiàn)異物檢查法：按以下各類(lèi)供試品的要求，取規(guī)定量供試品，除去容器標(biāo)簽，擦凈容器外壁，必要時(shí)將藥液轉(zhuǎn)移至潔凈透明的適宜容器內(nèi)，將供試品置遮光板邊緣處，在明視距離(指供試品至人眼的清晰觀測(cè)距離，通常為25 cm)，手持容器頸部，輕輕旋轉(zhuǎn)和翻轉(zhuǎn)容器(但應(yīng)避免產(chǎn)生氣泡)，使藥液中可能存在的可見(jiàn)異物懸浮，分別在黑色和白色背景下目視檢査，重復(fù)觀察，總檢査時(shí)限為20s。供試品裝量每支(瓶)在10 mL及10 mL以下的，每次檢查可手持2 支(瓶)。50 mL或50 mL以上大容量注射液按直、橫、倒三步法旋轉(zhuǎn)檢視。供試品溶液中有大量氣泡產(chǎn)生影響觀察時(shí)，需靜置足夠時(shí)間至氣泡消失后檢查。

用無(wú)色透明容器包裝的無(wú)色供試品溶液，檢查時(shí)被觀察供試品所在處的光照度應(yīng)為1000～1500lx；用透明塑料容器包裝、棕色透明容器包裝的供試品或有色供試品溶液，光照度應(yīng)為2000～3000lx；混懸型供試品或乳狀液，光照度應(yīng)增加至約4000lx。

1.2　美國(guó)藥典、歐洲藥典

美國(guó)藥典(USP)Current Version<790>VISIBLE PARTCULATES IN INJECTIONS和英國(guó)藥典(EP)Current Version2.09.20 Particulate Contamination: Visible Particles的要求相同，背部為不反光的黑色背景和不反光的白色背景，底部為不反光白色(供檢查有色異物)，光照強(qiáng)度要求在2000～3750Lux。除去容器外標(biāo)簽，擦凈容器外壁，檢測(cè)時(shí)將樣品輕輕搖晃并來(lái)回翻轉(zhuǎn)，應(yīng)避免產(chǎn)生氣泡，使藥液中可能存在的可見(jiàn)異物懸浮，在白色背景下觀察5s，之后在黑色背景下重復(fù)同樣的觀察過(guò)程，記錄觀察結(jié)果。

2　可注射微球的可見(jiàn)異物檢查方法

2.1　產(chǎn)品中可能存在的可見(jiàn)異物

1)纖維：絲狀，或因吸附產(chǎn)品粉末呈條狀；

2)色點(diǎn)：明顯不同于產(chǎn)品粉末顏色，點(diǎn)狀；

3)金屬屑：呈現(xiàn)有金屬光澤的不規(guī)則點(diǎn)、塊或線(xiàn)等狀；

4)玻璃屑：透明有棱角，不規(guī)則點(diǎn)、片、塊或棒狀，當(dāng)玻璃與光線(xiàn)形成一定角度時(shí)會(huì)發(fā)生反光。

2.2　可見(jiàn)異物檢查方法

擦凈容器外壁，每次檢查1支供試品；先將藥瓶豎立，用手輕敲瓶底使粉末平鋪于瓶底，于黑色背景下觀察粉末有無(wú)纖維、色點(diǎn)、金屬屑、玻璃屑等，然后于白色背景下觀察確認(rèn)。

水平放置藥瓶，輕輕晃動(dòng)藥瓶?jī)?nèi)的粉末多次，使藥粉平鋪，觀察粉末有無(wú)纖維、色點(diǎn)、金屬屑、玻璃屑等，再水平旋轉(zhuǎn)藥瓶約3/4周(不宜完全旋轉(zhuǎn)一周，否則會(huì)因粉末吸附于整個(gè)藥瓶?jī)?nèi)壁影響觀察)，旋轉(zhuǎn)過(guò)程應(yīng)分多次晃動(dòng)粉末，觀察有無(wú)纖維、色點(diǎn)、金屬屑、玻璃屑等，重復(fù)旋轉(zhuǎn)2～3次，總檢查時(shí)限不少于20s。

2.3　微球燈檢的難點(diǎn)

對(duì)檢查人員視力要求較高，遠(yuǎn)距離和近距離視力測(cè)驗(yàn)，均應(yīng)為4.9及以上(矯正后視力應(yīng)為5.0及以上)，應(yīng)無(wú)色盲，并非人人都能勝任。

微球多為白色至類(lèi)白色粉末狀微粒，顏色相同或相近的異物不易被觀察到；薄小玻璃也不易察覺(jué)。

2.4　微球燈檢的缺陷

目前，微球的燈檢以人工燈檢為主，這種方法簡(jiǎn)單，但檢測(cè)效率低、主觀因素大，可重復(fù)性差，生產(chǎn)效率低(每人每小時(shí)約80～100支)、分辨率低(最小可見(jiàn)的微粒約為50～80μm)，燈檢人員勞動(dòng)強(qiáng)度大且容易疲勞，造成誤檢或漏檢。

2.5　微球燈檢的對(duì)策

嚴(yán)格檢查確認(rèn)燈檢人員的從業(yè)條件：視力≥4.9，矯正視力≥5.0，無(wú)色盲；

按規(guī)定持檢品每次1支，燈檢時(shí)間不少于20 s/次；

定時(shí)休息，每半小時(shí)休息1次；

用標(biāo)準(zhǔn)粒制成放大圖片進(jìn)行培訓(xùn)，定期交流溝通判斷結(jié)果，相互演示抽檢與互檢相結(jié)合；

收集或制備缺陷樣品與合格品編盲對(duì)燈檢人員定期考核；

人工燈檢與機(jī)器燈檢相結(jié)合。

3　結(jié)語(yǔ)

對(duì)于可注射微球制劑的可見(jiàn)異物檢查，在實(shí)際工作中，要克服主客觀因素，人機(jī)結(jié)合燈檢，做好燈檢過(guò)程每個(gè)環(huán)節(jié)的控制工作，不斷積累經(jīng)驗(yàn)，提高技術(shù)水平，保證燈檢質(zhì)量，逐步提高燈檢效率。

[1]方亮.藥劑學(xué)[M].3版.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2016：262-274.

[2]中國(guó)藥典國(guó)家藥典委員會(huì)．中華人民共和國(guó)藥典[M]．2015年版四部.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2015: 116-118．

(本文文獻(xiàn)格式：安廣峰.可注射微球的可見(jiàn)異物檢查方法[J].山東化工,2018,47(5):97,99.)