楊曉菊 董靜 雷蕾 趙文榮 勵(lì)蓓蕾

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是多系統(tǒng)受累的慢性炎癥性自身免疫性疾病。妊娠后免疫失衡及紊亂容易導(dǎo)致SLE病情活動(dòng)及重要器官損害，嚴(yán)重威脅母兒健康[1]。此病受遺傳和免疫學(xué)等多因素影響而發(fā)病，存在家族聚集的傾向[2]。孕婦免疫損傷和免疫異常，可導(dǎo)致胎兒發(fā)育不良、畸形甚至早產(chǎn)、流產(chǎn)[3]。血清中SLE相關(guān)細(xì)胞因子包括白介素(IL)-6，IL-10和干擾素(IFN)-α在內(nèi)的多種細(xì)胞因子已被證實(shí)參與狼瘡的發(fā)病和病情進(jìn)展。但SLE對(duì)其生命早期的免疫功能是否存在影響，國(guó)內(nèi)報(bào)道較少。本研究擬通過聯(lián)合檢測(cè)SLE孕婦外周血及新生兒臍血中細(xì)胞因子IL-6、IL-10、IFN-α的表達(dá)水平，探討其在SLE合并妊娠時(shí)的水平變化及其在不同病情狀態(tài)下對(duì)新生兒免疫功能的影響及評(píng)估價(jià)值。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：2013年3月—2016年3月住院分娩的SLE孕婦共56例，SLE診斷采用1997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)。按SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)評(píng)分分組，活動(dòng)期組(SLEDAI>4分)35例，穩(wěn)定期組(SLEDAI≤4分)21例。隨機(jī)選取同期住院分娩的正常健康孕婦30例為對(duì)照組。

2.方法：分別抽取上述三組孕婦分娩前靜脈血及新生兒臍血5ml，分離血清于-80 ℃保存留待測(cè)定數(shù)據(jù)。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)分析所有樣本血清中IL-6，IL-10和IFN-α的蛋白表達(dá)水平。

3.定義：產(chǎn)后病率是指分娩24 h以后的10 d內(nèi)用口表每日測(cè)量4次，體溫有2次達(dá)到或超過38 ℃。低出生體重兒指出生體重小于2500 g的新生兒。

結(jié)果

1.SLE與對(duì)照組孕婦一般情況比較：結(jié)果顯示兩組孕婦年齡、產(chǎn)次與孕周無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，SLE組產(chǎn)后病率高于正常孕婦組(P均<0.05)；SLE組新生兒體重、1 min Apgar評(píng)分低于正常孕婦組(P均<0.05)，低出生體重率高于對(duì)照組(P<0.05)。(見表1)。

注：兩組比較，*P<0.05

2.SLE病例組與對(duì)照組血清中IL-6，IL-10，IFN-α水平比較：SLE患者活動(dòng)期組血清中的細(xì)胞因子IL-6、IL-10、IFN-α的表達(dá)水平均明顯高于穩(wěn)定期組和健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；穩(wěn)定期組和健康對(duì)照組之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(見表2)。

表2 SLE病例組與對(duì)照組外周血及臍血IL-6、IL-10、IFN-α的水平比較±s)

注：*與穩(wěn)定期組比較，P<0.05；△與對(duì)照組比較，P<0.05

SLE活動(dòng)期新生兒臍血中的IL-6，IL-10，IFN-α的水平均顯著高于SLE穩(wěn)定期和正常新生兒組(P<0.05)。

3.SLE活動(dòng)組母血與臍血相應(yīng)免疫指標(biāo)間的相關(guān)性分析：SLE活動(dòng)組母血與新生兒臍血IL-10、IFN-α間呈正相關(guān)(r= 0.430，P<0.05;r= 0.456，P<0.05)。而母血IL-6與臍血IL-6之間無(wú)相關(guān)性(r=0.271，P>0.05)。見圖1，2，3。

圖1 SLE活動(dòng)期母血與臍血IL-6水平的相關(guān)性分析

4.SLE活動(dòng)組外周血IL-6，IL-10及IFN-α水平與疾病SLEDAI評(píng)分間的相關(guān)性分析：SLE活動(dòng)組外周血IL-6水平與SLEDAI評(píng)分呈非線性相關(guān)，而IL-10及IFN-α水平與疾病SLEDAI評(píng)分間則呈線性正相關(guān)。見圖4、5、6。

討論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種典型的免疫功能紊亂、累及多系統(tǒng)的慢性炎癥性自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為T、B淋巴細(xì)胞異常活化、增殖和分化，產(chǎn)生多種自身抗體[4]。細(xì)胞因子的分泌調(diào)控人體的正常免疫反應(yīng)，當(dāng)其分泌異常時(shí)，機(jī)體免疫高度活化。近年來多項(xiàng)研究均證明，許多細(xì)胞因子參與SLE的病理過程，并決定其受累器官[5]。參與免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)在SLE發(fā)病及疾病進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。

SLE合并妊娠時(shí)不僅會(huì)影響母親自身健康還會(huì)影響新生兒健康。本研究進(jìn)一步證明SLE孕婦不僅可導(dǎo)致產(chǎn)婦產(chǎn)后病率提高，還可引起新生兒出生體重降低，低Apgar評(píng)分從而直接影響新生兒預(yù)后及健康。

SLE是典型的Th2細(xì)胞因子介導(dǎo)的自身免疫性疾病，其中IL-6是一種重要的Th2細(xì)胞因子。IL-6可由多種細(xì)胞分泌產(chǎn)生，并且影響多種細(xì)胞的功能，參與炎性反應(yīng)。多項(xiàng)研究證實(shí)SLE患者血清中IL-6水平顯著升高，且與疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)[6,7]。本研究也顯示，SLE妊娠活動(dòng)期患者外周血及新生兒臍血中的IL-6水平明顯升高，其實(shí)反映了機(jī)體的一種慢性炎性狀態(tài)，繼而表明胎兒及新生兒時(shí)期的一種機(jī)體的異常免疫狀態(tài)，由此可見新生兒出生時(shí)細(xì)胞免疫功能即受到了損傷。

IL-10也稱細(xì)胞因子合成抑制因子，它可抑制許多炎癥性細(xì)胞因子的合成，同時(shí)對(duì)B淋巴細(xì)胞有免疫刺激作用。IL-10主要由Th2細(xì)胞分泌，它能刺激B淋巴細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，誘導(dǎo)自身抗體的產(chǎn)生；另一方面，作為一種免疫抑制因子，可導(dǎo)致體液免疫功能紊亂的發(fā)生。本研究表明，活動(dòng)期SLE患者血清及臍血IL-10水平均較穩(wěn)定期和正常對(duì)照組顯著升高，說明IL-10與SLE發(fā)病存在一定的相關(guān)性，且孕婦血與其臍血的IL-10呈正相關(guān)，可能高水平的IL-10使體內(nèi)B細(xì)胞過度活化，產(chǎn)生大量的自身抗體和免疫復(fù)合物，從而導(dǎo)致SLE孕婦與新生兒的免疫系統(tǒng)同時(shí)受到損傷[8,9]，致使SLE患者可能在其生命早期即潛在開始發(fā)病。

IFN-α主要由漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(pDC)合成分泌，具有免疫調(diào)節(jié)功能。機(jī)體內(nèi)源性的免疫復(fù)合物也可激活pDC，使其產(chǎn)生大量IFN-α，從而導(dǎo)致SLE發(fā)病。本研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者血清中IFN-α水平較正常人明顯升高，這與Wills等[10]的研究報(bào)道一致。IFN-α是SLE的標(biāo)志性細(xì)胞因子，也是研究最多的與SLE相關(guān)的細(xì)胞因子，其與疾病活動(dòng)度、病情輕重及免疫活化等密切相關(guān)。本研究顯示，SLE活動(dòng)期患者及新生兒IFN-α水平明顯高于穩(wěn)定期患者和對(duì)照組，且孕婦外周血與其臍血的IFN-α呈正相關(guān)，IFN-α濃度與SLEDAI積分亦呈正相關(guān)，提示孕婦體內(nèi)IFN-α的水平可能影響胎兒體內(nèi)IFN-α的水平，表明機(jī)體內(nèi)由于免疫失衡與紊亂激發(fā)了巨噬細(xì)胞及T細(xì)胞的活性，導(dǎo)致IFN-α產(chǎn)生增多，從而導(dǎo)致新生兒免疫功能發(fā)生異常改變。

綜上所述，SLE患者妊娠后除直接影響孕婦本身體內(nèi)的細(xì)胞因子水平，還可影響其新生兒的細(xì)胞因子分泌水平，從而間接影響到該細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和免疫功能，而監(jiān)測(cè)SLE活動(dòng)期孕婦外周血及IL-6、IL-10 和IFN-α水平變化對(duì)評(píng)估新生兒免疫功能具有重要的臨床價(jià)值。SLE妊娠期監(jiān)測(cè)細(xì)胞因子對(duì)確定疾病活動(dòng)和判斷病情變化有著重要指導(dǎo)意義，為了下一代的健康成長(zhǎng)，應(yīng)盡可能選擇在SLE病情非活動(dòng)期懷孕，且妊娠期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)SLE病情變化，必要時(shí)給予適當(dāng)?shù)募に刂委熆刂撇∏椤?/p>

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