徐勇

[摘要] 目的 研究慢性阻塞性肺疾?。–OPD）急性發(fā)作期合并糖尿病患者的抗凝治療及血栓前狀態(tài)。 方法 選取該院于2013年12月—2017年2月收治的73例COPD急性發(fā)作期合并糖尿病患者為研究對象，隨機分為兩組，對照組采用常規(guī)治療，研究組在此基礎上給予抗凝治療，比較兩組患者治療前后的血小板和血凝功能指標變化情況，以及治療效果。 結(jié)果 兩組患者采用不同方式治療后，血小板和血凝功能指標均呈現(xiàn)不同程度變化，其中FIB、D-D、HB、ET、PLT指標均顯著降低，研究組的降低程度均顯著高于對照組（P<0.05），而PT、APTT、t-PA、PAI-1指標變化差異無統(tǒng)計學意義，且研究組的總體有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論 在常規(guī)藥物治療的基礎上采用抗凝治療，可有效改善慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期合并糖尿病患者的血栓前狀態(tài)，提高患者治療效率和生活質(zhì)量，具有良好的臨床運用價值。

[關(guān)鍵詞] 慢性阻塞性肺疾??；糖尿病；抗凝治療；血栓前狀態(tài)

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-4062（2017）11（b）-0009-04

[Abstract] Objective To research the anticoagulant therapy and prethrombotic state of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease combined with diabetes. Methods 73 cases of patients with COPD acute attack combined with diabetes admitted and treated in our hospital from December 2013 to February 2017 were selected as the research objects and randomly divided into two groups， the control group used the routine treatment， while the research group used the anticoagulant therapy on the basis of the control group， and the changes of platelet and hemagglutination indicators before and after treatment were compared between the two groups. Results After treatment， the FIB， D-D， HB， ET， PLT of the two groups obviously decreased， and the decrease degree in the research group was obviously higher than that in the control group（P<0.05）， and there were no obvious differences in the changes of PT， APTT， t-PA， PAI-1， and the total treatment effective rate in the research group was obviously higher than that in the control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. Conclusion The anticoagulant therapy on the basis of the routine drugs can effectively improve the prethrombotic state of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease combined with diabetes and improve the treatment efficacy and quality of life， which is of good clinical application value.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease； Diabetes； Anticoagulant therapy； Prethrombotic state

慢性阻塞性肺疾病是臨床上常見的具有破壞性的呼吸系統(tǒng)疾病[1]，其特征為氣道炎癥引起的不完全可逆的氣流受限，且呈現(xiàn)進行性發(fā)展的態(tài)勢[2]。由于病原菌感染、空氣污染以及抽煙等的影響，往往會引起慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）[3]，典型臨床癥狀為呼吸困難、咳嗽咳痰，痰液量增多且呈膿性。研究顯示，AECOPD常導致全身炎癥反應，加重肺功能損傷程度，使凝血及血氣指標、炎癥因子水平等惡化，容易引發(fā)患者產(chǎn)生2型糖尿病。慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期合并糖尿病相互作用，容易發(fā)生感染、糖尿病酮癥酸中毒、呼吸功能衰竭[4]，從而加重臨床癥狀，誘發(fā)死亡。目前臨床上主要采用疾病針對性治療，如胰島素降糖治療，低分子肝素鈣抗凝治療等，以控制疾病進展，改善臨床癥狀，避免并發(fā)癥，最終提高患者生活質(zhì)量，而AECOPD 患者血液多處于高粘、高凝狀態(tài)，是糖尿病的一項獨立危險因素。該文選取2013年12月—2017年2月收治的73例患者為研究對象，通過實例對比研究，研究慢性阻塞性肺病急性發(fā)作期合并糖尿病患者的抗凝治療效果，及其對血栓前狀態(tài)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的73例慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期合并糖尿病患者為研究對象，隨機分為兩組，即：常規(guī)藥物治療聯(lián)合抗凝治療組（研究組）和常規(guī)藥物組（對照組）[5]。抗凝治療組：37例，其中男26例，女11例，年齡55～78歲，平均（66.43±7.01）歲，病程2～10年。常規(guī)藥物組：36例，男26例，女10例，年齡57～75歲，平均（65.12±6.16）歲，病程2～10年。入院患者經(jīng)過嚴格的癥狀體征篩選，均符合2014 版《慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國專家共識》以及2013 版《中國2型糖尿病防治指南》診斷標準。排除標準[6]：慢性支氣管炎、支氣管哮喘、支氣管擴張、肺結(jié)核等其他引起咳嗽、喘息和咳痰癥狀的呼吸道疾??；心腦血管疾病、肝腎功能障礙、自身免疫性疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)異常等患者；依從性較差，近期參與其它研究試驗者。所有患者的性別、年齡、病程病況均差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，均簽署知情同意書，且該方案通過倫理委員會批準。

1.2 治療方法

對照組：常規(guī)治療（①慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期的治療：根據(jù)患者病情選用平喘、止咳、化痰、消炎及抗生素等藥物對癥治療，視情使用BiPAP呼吸機進行無創(chuàng)通氣；②糖尿病的治療：根據(jù)具體病情選用胰島素、雙胍類及磺脲類降糖藥物）。研究組：在上述常規(guī)治療的基礎上開展抗凝治療（患者腹壁皮下注射低分子肝素鈉注射液（批號：20053198）4 250 U，1～2 次/d，持續(xù)7 d，隨后持續(xù)6個月給予華法林鈉抗凝治療）。

1.3 觀察指標

血栓前狀態(tài)主要通過血小板、凝血功能指標來評價。血小板功能指標[7]：PT（凝血酶原時間）、APTT（活化部分凝血活酶時間）、HB（血紅蛋白）、FIB（纖維蛋白原）、D-D（D-二聚體）。凝血功能指標測定[8]：t-PA（組織型纖溶酶原激活劑）、PAI-1（纖溶酶原激活劑抑制因子）、ET（內(nèi)皮素） 、PLT（血小板計數(shù)）。

療效標準：①無效：患者咳嗽、咳痰、呼吸困難等典型癥狀無變化，病情甚至可能加重，如出現(xiàn)意識障礙、肺部聽診干濕羅音等；②有效：患者紫紺、心率、呼吸、血壓等異常生命體征明顯減輕，凝血功能指標以及肺功能指標顯著改善；③顯效：患者異常體征消失，如紫紺、肺啰音、氣促、心悸等，呼吸困難癥狀消失，情緒、精神、飲食均正常?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100.00%。

1.4 統(tǒng)計方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件，進行統(tǒng)計學分析，其中計量資料以（x±s）表示，行t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的凝血功能指標比較

兩組慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期合并糖尿病患者在治療前，PT、APTT、FIB、D-D、HB差異無統(tǒng)計學意義。分別采用不同方式治療后，凝血功能指標呈現(xiàn)不同程度的變化，其中兩組患者的PT、APTT無顯著變化，而FIB、D-D、HB均顯著降低，且研究組指標降低程度顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者治療前后的血小板功能指標比較

兩組慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期合并糖尿病患者在治療前，t-PA、PAI-1、ET、PLT均差異無統(tǒng)計學意義。分別采用不同方式治療后，血小板功能指標呈現(xiàn)不同程度的變化，其中兩組患者的t-PA、PAI-1無顯著性變化，而ET、PLT均顯著性降低，且研究組降低程度顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者治療前后的療效比較

兩組慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期合并糖尿病患者采用不同方式治療后均有一定療效，其中采用抗凝治療+常規(guī)藥物治療的研究組總體有效率為91.89%，顯著高于對照組（常規(guī)藥物治療組）的80.56%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者采用不同治療方式后的臨床療效比較

3 討論

慢性阻塞性肺疾病作為以氣道、肺實質(zhì)和肺血管的慢性炎癥為特征的疾病，由于患者氣道長期的炎性浸潤，導致氣道壁結(jié)構(gòu)病變，如肺間質(zhì)增生，氣道和肺泡損傷等，最終引起肺殘氣量增加，肺換氣功能降低[6]?；颊邠Q氣功能的下降容易造成機體免疫功能退化，以及呼吸肌無力和萎縮，從而導致患者通氣不足，造成高碳酸、低氧血癥，隨著病情的惡化，最終累及心、肝等臟器，給治療帶來極大挑戰(zhàn)。糖尿病是一種慢性全身性代謝性疾病，一般是由于胰島素分泌降低或糖分利用障礙而引起，表現(xiàn)為血糖持續(xù)升高，往往會誘發(fā)各種并發(fā)癥，影響患者生活質(zhì)量。AECOPD患者的全身炎癥反應以及抗炎過程中使用的大劑量激素會參與2型糖尿病發(fā)病機制，導致AECOPD患者的糖尿病發(fā)病率顯著高于正常人。而且2型糖尿病引發(fā)的高血糖狀態(tài)容易導致細菌和病毒感染AECOPD患者的呼吸道[9]，兩種疾病協(xié)同作用加重呼吸困難，損傷肺功能，造成氣流受阻以及通氣/灌注比例失調(diào)，嚴重影響患者的治療和預后[7]。而肺通氣、血流比例失衡導致患者慢性缺氧，繼發(fā)性引起紅細胞增多和血黏滯度增高，最終形成血流高黏、高聚、高凝及微血栓。

針對患者血液多處于高粘、高凝狀態(tài)的具體因素主要包含以下幾個方面：①缺氧：缺氧主要從兩方面引起肺血管收縮，從而產(chǎn)生血液高凝狀態(tài)。促進縮血管因子和抑制內(nèi)皮源性舒張因子的釋放，從而引起兩組拮抗性物質(zhì)的失調(diào)，導致凝血系統(tǒng)的激活，以及肺血管收縮和阻力增加；同時增加平滑肌細胞膜對Ca2+的通透性，以及促進肌肉興奮-收縮偶聯(lián)效應，導致肺血管收縮。②高碳酸血癥：患者通氣功能障礙導致CO2潴留，從而產(chǎn)生高碳酸血癥。機體H+的增多會增強血管對缺氧的敏感性，使得炎癥細胞釋放多種炎癥介質(zhì)，導致血管內(nèi)皮受損，引起血小板聚集粘附，最終促進纖溶酶的分泌；同時偏酸性的血液可抑制抗凝血因子的產(chǎn)生和受損肝臟對凝血因子的清除，以及CO2潴留可引起紅細胞代償性增加和能量代謝紊亂，從而促進紅細胞聚集和血液粘度升高，最終加重了血液的高凝狀態(tài)。③肺內(nèi)結(jié)構(gòu)的改變：主要由長期反復發(fā)作的慢性支氣管及周圍炎癥造成。長期反復的炎癥侵襲引起肺毛細血管、肺小動脈等肺組織發(fā)生解剖學改變，使得血管壁增厚，管腔狹窄閉塞，導致肺血管阻力增加[8-9]。同時肺結(jié)構(gòu)的改變引起肺功能降低，患者呼吸困難往往限制其運動，長期的運動量減少或者臥床引起靜脈系統(tǒng)淤血和靜脈血栓的形成。④其他：缺氧引起內(nèi)皮細胞功能的改變，從而抑制了凝血酶調(diào)節(jié)蛋白的表達，其他炎癥因子的侵襲，以及患者本身抗凝血酶活性偏低，從而導致抗凝功能下降。故需在常規(guī)的平喘、止咳、化痰、消炎、降糖治療的基礎上開展抗凝治療。

低分子肝素的抗凝治療既能預防心腦血管疾病的發(fā)生，又能減輕炎癥反應和改善血清學指標[10]。由于低分子肝素具有高的抗凝因子Xa活性和低的抗凝血酶活性，可降低FIB對紅細胞和PLT的聚合黏附作用，避免血液形成高粘、高凝狀態(tài)，以及降低深靜脈血栓發(fā)生可能性[11]?？鼓委熆筛纳茩C體血栓修復與重建有關(guān)的平衡體系，包括凝血因子、纖溶功能、血小板、內(nèi)皮細胞功能等標志物，與多種藥物相互作用，共同改善患者臨床癥狀[7]。

該次研究表明，慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期合并糖尿病患者在接受不同治療方式后，臨床癥狀和生命體征都明顯改善，但血小板功能指標、凝血功能指標均呈現(xiàn)不同程度的變化。其中，F(xiàn)IB、D-D、HB、ET、PLT指標均顯著降低，研究組的降低程度均顯著高于對照組，而其他功能指標變化無顯著差異，且研究組的總體有效率顯著高于對照組（P<0.05），與文獻報道相符。此次研究表明并不是所有的血栓前狀態(tài)相關(guān)分子能準確反應患者病況或治療效果，在對患者血液樣品進行血常規(guī)、血液生化分析時，可以重點考察與疾病相關(guān)的標志物。例如D-D 是交聯(lián)纖維蛋白原特異性的降解產(chǎn)物，其在體內(nèi)的含量隨病情的加重而增加，可以提示患者血液高凝狀態(tài)[12]。FIB作為凝血系統(tǒng)中重要的蛋白質(zhì)，同樣是病情越重含量越高[8]，表明患者血液粘滯性變強，促進血栓形成。ET是體內(nèi)強縮血管物質(zhì)，缺氧可以導致其的生成和釋放，通過級聯(lián)放大效應引發(fā)血栓形成?；颊唧w內(nèi)HB含量偏高往往導致繼發(fā)性紅細胞增多癥，紅細胞膜代謝異常引起紅細胞聚集和血液粘度升高。PLT參與止血和堵塞傷口，其含量的升高則會導致生物化學性的粘附聚合。采用抗凝治療后，以上內(nèi)源性物質(zhì)含量均顯著下降，表明FIB、D-D、HB、ET、PLT可以準確提示患者血栓前狀態(tài)和治療效果，從而指導患者合理用藥。而經(jīng)治療后的PT、APTT、t-PA、PAI-1體內(nèi)變化不顯著，該次研究表明其不具臨床指導意義，但不排除樣本量小或者醫(yī)院治療環(huán)境對其的影響，有待進一步研究和考證。

綜上所述，在常規(guī)藥物治療的基礎上采用抗凝治療，可有效改善慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期合并糖尿病患者的血栓前狀態(tài)，提高患者治療效率和生活質(zhì)量，具有良好的臨床運用價值。

[參考文獻]

[1] Footitt J， Mallia P， Durham A L， et al. Oxidative and ntrosative stress and histone deacetylase 2 activity in exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease[J]. Chest， 2015， 149（1）： 303-316.

[2] 劉長志. 無創(chuàng)通氣聯(lián)合噻托溴銨在老年慢性阻塞性肺疾病伴Ⅱ型呼吸衰竭的臨床應用[J].中國老年學雜志， 2014， 34 （2） ： 514-515.

[3] Barnes PJ. Cellular and molecular mechanisms of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Clinics in Chest Medicine， 2014， 35（1）； 71-86.

[4] 林李，周克，陳慶東，等.噻托溴銨對慢性阻塞性肺疾病患者肺部感染干預效果[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2014，24 （22）： 5570-5572.

[5] Bentley-Lewis R， Dawson D L，Wenger J B， et a1. Placental histomorphometry in gestational diabetes mellitus： the relationship between subsequent type 2 diabetes mellitus and race/ethnicity[J]. American journal of clinical pathology， 2014， 14（14）： 372-396.

[6] 吳家輝，劉光明，吳軼赟，等.糖皮質(zhì)激素治療重癥慢性阻塞性肺病合并糖尿病30例臨床觀察[J]. 中國民族民間醫(yī)藥， 2016， 25（4）： 88-89.

[7] 廖軍， 周瑜博，劉振峰.慢性阻塞性肺病繼發(fā)骨質(zhì)疏松患者血栓前狀態(tài)[J].中國老年學雜志， 2014， 34（19）： 5450-5451.

[8] 徐君美. 不同程度慢性阻塞性肺病患者血栓前狀態(tài)臨床分析[J].中外醫(yī)療， 2017， 36（19）： 28-30.

[9] 章穎妹， 徐曉玲. 慢性阻塞性肺病與2型糖尿病的關(guān)系[J]. 實用臨床醫(yī)學， 2015， 16（6）： 90-93.

[10] 潘建新，任臻，王鳳梅，等.合并2型糖尿病的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的臨床特點及防治對策[J]. 實用醫(yī)學雜志， 2015， 31（11）： 1810-1812.

[11] 賈娟， 邢鐵艷， 薛世民.布地奈德霧化吸入治療老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并2型糖尿病的效果觀察[J].中國醫(yī)學前沿雜志：電子版，2015，7（7）： 130-133.

[12] Ludwig B， Barthel A， Reichel A，et al. Modulation of the pancreatic islet-stress axis as a novel potential therapeutic target in diabetes mellitus[J].Vitamins and hormones， 2014， 95（12）： 385-399.

（收稿日期：2017-08-21）