何虹秀 綜述,李曉明,邢宏運(yùn) 審校
(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科,四川瀘州 646000)
套細(xì)胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)是非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma,NHL)中的一個(gè)獨(dú)立類型,具有特有的生物學(xué)行為、病理特性及臨床特點(diǎn)[1]。占NHL的3%~10%,主要累及老年人(60~65歲),男女發(fā)病率約為2∶1[2]。發(fā)病時(shí)通常即為晚期(Ann Arbor stage Ⅲ~Ⅳ),最常累及淋巴結(jié),其次為脾和骨髓[1]。從生物學(xué)方面來說,MCL是以t(11;14)(q13;q32)異位及CCND1過度表達(dá)為遺傳學(xué)特征,起源于骨髓中的前B細(xì)胞,經(jīng)歷兩種不同的分子機(jī)制,分為兩種不同的臨床亞型。一種是起源于不進(jìn)入濾泡生發(fā)中心的幼稚B淋巴細(xì)胞,轉(zhuǎn)錄因子SOX11高表達(dá),無或少免疫球蛋白重鏈基因可變區(qū)(IGHV)的體細(xì)胞突變,呈侵襲性,另一種進(jìn)入濾泡生發(fā)中心, SOX11表達(dá)陰性,IGHV體細(xì)胞高突變,更易侵犯外周血及脾,而不是淋巴結(jié),呈惰性,可長(zhǎng)期無癥狀,此類患者可采取觀察等待就可獲得較長(zhǎng)時(shí)間生存[3-4]。侵襲性的MCL對(duì)化療較敏感,可獲得較好的緩解率,但多在短期內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā),大多數(shù)患者死于疾病進(jìn)展,中位總生存(OS)時(shí)間3~5年[5]。
惰性MCL進(jìn)展緩慢,可長(zhǎng)期無癥狀,采取觀察等待即可獲得較長(zhǎng)時(shí)間生存。而侵襲性MCL治療效果差,傳統(tǒng)的單藥或多藥聯(lián)合治療方案并不能長(zhǎng)期控制病情。傳統(tǒng)化療方案,如R-CHOP治療MCL雖然緩解率高,但易復(fù)發(fā),并不能長(zhǎng)期維持疾病緩解,并未明顯提高M(jìn)CL的總生存時(shí)間[6]。強(qiáng)化治療方案,如R-HyperCVAD/MA雖然顯著提高了療效,改善了無進(jìn)展生存,但其化療相關(guān)不良反應(yīng)高,在年齡超過65歲患者中尤為突出,故此方案不適于老年患者[7]。目前,對(duì)于符合移植標(biāo)準(zhǔn)的年輕患者(年齡小于或等于65歲),推薦MCL首選策略是大劑量化療后行自體造血干細(xì)胞移植(HDC-ASCT),研究表明,其中位無事件生存可提高至7年,5年OS率達(dá)到75%,中位OS時(shí)間在隨訪結(jié)束時(shí)仍未達(dá)到[8]。含高劑量阿糖胞苷化療方案后行ASCT可降低MCL患者的復(fù)發(fā)率并顯著延長(zhǎng)年輕患者的治療失敗時(shí)間及無進(jìn)展生存[9]。然而其治療相關(guān)毒性及移植相關(guān)并發(fā)癥仍高,且疾病的復(fù)發(fā)仍無法避免。新型藥物硼替佐米,作為蛋白酶體抑制劑,現(xiàn)已批準(zhǔn)應(yīng)用于治療MCL,其客觀緩解率(ORR)達(dá)33%,完全緩解率(CR)為8%,中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間(DOR)相對(duì)較短,僅為9.2個(gè)月[10]。聯(lián)合其他化療藥物可提高療效,如ROBAK等[11]將R-CHOP中的長(zhǎng)春新堿替代為硼替佐米組成的VR-CAP方案治療初診MCL,中位無進(jìn)展生存(PFS)可達(dá)24.7個(gè)月,ORR為92%,CR為53%,CR持續(xù)時(shí)間達(dá)42.1個(gè)月,4年OS率達(dá)64%,但其血液學(xué)毒性增加,3級(jí)以上的不良事件常見,OS時(shí)間并未顯著改善。盡管這些治療策略的應(yīng)用,MCL的復(fù)發(fā)率仍高,對(duì)于復(fù)發(fā)患者,并沒有標(biāo)準(zhǔn)有效的治療策略。因此,迫切需要新型治療方案來改善其預(yù)后差的現(xiàn)狀。
依魯替尼作為第一個(gè)應(yīng)用于臨床研究的高效、高選擇性的口服小分子布魯頓酪氨酸激酶(Bruton′s tyrosine kinase,BTK)抑制劑,其通過選擇性地共價(jià)結(jié)合靶蛋白BTK活性中心的半胱氨酸殘基(Cys-481)結(jié)合位點(diǎn),從而不可逆地抑制BTK酶的活性[12]。BTK作為B細(xì)胞抗原受體(BCR)通路的信號(hào)傳遞分子,在 B細(xì)胞的生存、發(fā)育、分化、增殖、黏附和遷移過程中起著至關(guān)重要的作用,其激活后可活化下游NF-κB和Ras/RAF/MEK/ERK信號(hào)通路,這兩種信號(hào)途徑都參與B細(xì)胞的發(fā)育,B細(xì)胞腫瘤存在BCR信號(hào)異常活躍,該信號(hào)通路即包括BTK[13]。依魯替尼可通過持續(xù)不可逆抑制BTK,從而阻斷B細(xì)胞腫瘤中異?;钴S的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo),最終發(fā)揮抗B細(xì)胞腫瘤的作用。臨床前研究表明:依魯替尼可通過抑制細(xì)胞中BCR信號(hào)傳導(dǎo)而促使MCL凋亡[14]。
在2009年,新藥小分子BTK抑制劑依魯替尼進(jìn)入臨床研究,在一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中,依魯替尼用于治療復(fù)發(fā)和(或)難治性B細(xì)胞惡性腫瘤,采用劑量遞增方法,評(píng)估依魯替尼的最大耐受劑量、有效性及安全性,在50例可評(píng)價(jià)的患者中,ORR為60%,CR為16%,中位PFS為13.6個(gè)月,其中9例為MCL,有7例獲得緩解,3例獲得CR,優(yōu)于治療其他B細(xì)胞腫瘤,其不良反應(yīng)輕微,常見的包括:腹瀉、惡心、疲乏、肌痛,血細(xì)胞減少少見,即使長(zhǎng)時(shí)間給藥(>6個(gè)月)也耐受性良好,無限制劑量毒性[15]。這項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)了依魯替尼是治療MCL的一個(gè)新方法。
WANG等[16]進(jìn)行了一項(xiàng)國(guó)際、多中心、開放、非隨機(jī)Ⅱ期臨床研究,該試驗(yàn)共納入了115例復(fù)發(fā)和(或)難治性MCL患者,此前平均接受過3次治療方案,45%的患者在加入研究前對(duì)最后一次治療呈難治性,49%的患者據(jù)MIPI評(píng)分為高危組,中位年齡68歲,依魯替尼的口服用量為560 mg/d,停藥指征是直到出現(xiàn)不能耐受的藥物毒性或疾病進(jìn)展,在111例可評(píng)價(jià)的患者中,中位隨訪15.3個(gè)月,ORR達(dá)68%,其中CR為21%,中位PFS為13.9個(gè)月,出現(xiàn)OR平均時(shí)間為1.9個(gè)月,出現(xiàn)CR的平均時(shí)間為5.5個(gè)月,對(duì)達(dá)到部分緩解(PR)的患者,其PFS時(shí)間為17.5個(gè)月,在CR的患者,其PFS在隨訪結(jié)束仍未達(dá)到。在該研究中,延長(zhǎng)中位隨訪時(shí)間至26.7個(gè)月后,ORR為67%,CR提高到23%,中位OS時(shí)間達(dá)22.5個(gè)月,2年OS率達(dá)31%,最常見的不良事件包括:腹瀉(54%)、疲乏(50%)、惡心(33%)、呼吸困難(32%),3級(jí)以上的不良事件少見,僅11%的患者因不良事件而終止治療[17]。該研究顯示,依魯替尼治療MCL的反應(yīng)是持久的,并隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而增加,即使用于老年人,其耐受性也良好。基于這一項(xiàng)令人振奮的試驗(yàn)成果,依魯替尼分別于2013年11月和2014年10月被FDA和EMA批準(zhǔn)應(yīng)用治療既往至少接受過一次治療的MCL[18]。
在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、開放、多中心的Ⅲ期臨床研究中,DREYLING等[19]共觀察280例先前接受過治療的復(fù)發(fā)和(或)難治性MCL患者,隨機(jī)應(yīng)用依魯替尼(n=139,560 mg/d)和替西羅莫司(n=141,第1個(gè)治療周期的D1、D8、D15靜脈注射175 mg,后每個(gè)治療周期改為75 mg)單藥治療,比較各自的有效性及安全性,中位年齡為68歲,83%是Ⅳ期,此前平均接受過2次治療方案,兩組持續(xù)治療至出現(xiàn)不能耐受的藥物毒性或疾病進(jìn)展,研究證實(shí)依魯替尼較替西羅莫司而言明顯改善MCL的無進(jìn)展生存時(shí)間,其中位PFS分別為14.6和6.2個(gè)月,2年無進(jìn)展生存率分別為41%和7%,ORR分別達(dá)72%和40%,CR分別達(dá)19%和1%,依魯替尼的中位OS在隨訪結(jié)束仍未達(dá)到,且依魯替尼不良反應(yīng)小,呈現(xiàn)了更好的有效性及耐受性。這項(xiàng)研究結(jié)果清楚地確立了依魯替尼是治療MCL的新標(biāo)準(zhǔn)。
EPPERLA等[20]對(duì)依魯替尼治療MCL患者進(jìn)行多中心回顧性研究,該研究表明,在97例接受依魯替尼治療復(fù)發(fā)和(或)難治性MCL中,中位PFS為15個(gè)月,ORR為65%,CR為33%,中位DOR為17個(gè)月,中位總生存時(shí)間為22個(gè)月。其結(jié)果與WANG等[16]Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果相似。
對(duì)MCL伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累(CNS-MCL)者,即使大劑量化療,其預(yù)后仍極差。目前,BERNARD等[21]的研究表明,依魯替尼用于治療CNS-MCL者效果良好,3例中2例獲得CR,1例獲得PR,且無治療相關(guān)毒性,明顯優(yōu)于傳統(tǒng)鞘內(nèi)注射。在TUCKER等[22]的試驗(yàn)研究中亦證實(shí)了依魯替尼能安全有效地治療CNS-MCL。
近期有1項(xiàng)異基因造血干細(xì)胞移植后予以依魯替尼維持治療CLL和MCL研究中,共納入了30例患者,其ORR為77%,CR為33%,其中3例為MCL,2例獲得CR,中位隨訪395 d后,19例患者仍持續(xù)緩解,1年OS為92%,表明依魯替尼在allo-HSCT后維持治療可有效地防止疾病復(fù)發(fā)[23]。
目前,已有許多試驗(yàn)研究擬在探索把依魯替尼作為MCL一線治療后維持治療?,F(xiàn)有兩個(gè)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn),一個(gè)是為期4年的單臂Ⅱ期研究(nct02242097),其目的是評(píng)估在強(qiáng)化誘導(dǎo)治療MCL后依魯替尼作為維持治療的療效。而另一個(gè)是隨機(jī)前瞻性Ⅲ期研究(TRIANGLE),共納入870例患者,分為3組,分別為R-CHOP/R-DHAP后ASCT組、R-CHOP+依魯替尼 /R-DHAP后ASCT+依魯替尼維持組、R-CHOP+依魯替尼/R-DHAP后依魯替尼維持組,其目的是據(jù)各組無失敗生存率確立未來治療MCL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,此項(xiàng)研究預(yù)計(jì)于2021年完成。
依魯替尼在MCL中顯示出良好的療效,但作為單一分子治療MCL,約1/3的患者在治療后第2年出現(xiàn)復(fù)發(fā)。近年來的研究證實(shí),依魯替尼聯(lián)合其他藥物治療MCL可減少耐藥性的產(chǎn)生并可大大提高療效。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中,WANG等[24]將依魯替尼(560 mg/d)和利妥昔單抗(每周375 mg/m2)聯(lián)合應(yīng)用于50例先前接受了利妥昔單抗的復(fù)發(fā)和(或)難治性MCL患者,4周為1個(gè)治療周期,8個(gè)治療周期后予以利妥昔單抗維持治療,中位隨訪至16.5個(gè)月,ORR為88%,CR為44%,Ki-67作為MCL的獨(dú)立預(yù)后因素,在Ki-67<50%的MCL患者(n=37)中,ORR為100%,CR為54%,在Ki-67≥50%的MCL患者(n=12)中,ORR為50%,CR為17%,3級(jí)以上的不良事件包括:鼻出血(4%)、乳頭出血(2%)、白細(xì)胞增多(2%)、血小板減少(4%)、中性粒細(xì)胞減少(4%)、心房纖顫(12%)、嚴(yán)重腹瀉(2%),治療期間并未出現(xiàn)治療相關(guān)死亡。研究結(jié)果證實(shí)依魯替尼和利妥昔單抗聯(lián)合用于治療復(fù)發(fā)和/或難治性MCL,特別是在低Ki-67水平者中是安全有效的。
在MADDOCKS等[25]報(bào)道的Ⅰ期臨床研究中,評(píng)價(jià)依魯替尼與利妥昔單抗、苯達(dá)莫司汀聯(lián)合應(yīng)用于 NHL的安全性及有效性,該研究共納入48例NHL患者,中位年齡為62歲,在6個(gè)治療周期后單用依魯替尼維持治療至疾病進(jìn)展,在最后可評(píng)價(jià)的46例患者中,ORR為72%,CR為52%,中位PFS在隨訪結(jié)束時(shí)仍未達(dá)到,其中17例為MCL,有16例(94%)獲得緩解,13例(76%)獲得完全緩解,3級(jí)以上的不良事件主要為:血細(xì)胞減少、皮疹。該試驗(yàn)表明,依魯替尼與利妥昔單抗、苯達(dá)莫司汀聯(lián)合應(yīng)用于NHL,特別是在MCL中具有很好的療效。
依魯替尼也可以與其他化療方案合用以提高緩解率,延長(zhǎng)無進(jìn)展生存,如在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中,應(yīng)用依魯替尼與R-CHOP聯(lián)合化療于NHL,其中5例為MCL,在最終可評(píng)價(jià)的32例患者中,ORR為94%,CR為72%,3級(jí)不良事件為:血細(xì)胞減少[26]。 其他研究顯示了,依魯替尼與硼替佐米或與來那度胺聯(lián)用的可行性。但目前多為Ⅰ期臨床試驗(yàn),尚需更多中心、更大樣本、更長(zhǎng)時(shí)間隨訪觀察。
依魯替尼聯(lián)合新型藥物治療MCL患者的研究中,如人源化抗CD20單克隆抗體Ublituximab、CDK4/6抑制劑plabociclib、BCL-2選擇性抑制劑ABT-199、PI3k抑制劑idelalisib、蛋白酶體抑制劑Carfilzomib、CAR T細(xì)胞療法、HDAC6抑制劑等均具有很好的前景。
在依魯替尼治療MCL研究中,大約1/3的患者治療無效并部分患者在治療期間出現(xiàn)耐藥[27]。如今,對(duì)依魯替尼治療MCL的耐藥機(jī)理尚在不斷地研究中,并未清楚地闡明。有研究證實(shí),依魯替尼耐藥的產(chǎn)生和BTK結(jié)合位點(diǎn)的突變相關(guān),最常見的突變是,在與BTK活性中心的結(jié)合位點(diǎn)中,其半胱氨酸殘基突變成絲氨酸,阻斷依魯替尼與該部位的結(jié)合,導(dǎo)致抑制BCR信號(hào)途徑由不可逆性變?yōu)榭赡嫘訹28]。但對(duì)依魯替尼原始耐藥的患者并無半胱氨酸殘基的突變,這部分患者耐藥的原因可能與其下游B 細(xì)胞信號(hào)通路或其他信號(hào)通路的持續(xù)激活有關(guān),比如替代NF-κB通路的激活、PIK3-AKT通路的持續(xù)激活[29]。亦有研究表明,PLCG2突變、CCND1突變與依魯替尼耐藥有關(guān)[30]。進(jìn)一步了解依魯替尼的耐藥機(jī)制有望探索出克服依魯替尼耐藥和依魯替尼治療失敗后的最佳治療方案。
MCL屬于高度侵襲性惡性淋巴瘤,其疾病進(jìn)展快,長(zhǎng)期生存率低,現(xiàn)尚無標(biāo)準(zhǔn)有效地治療策略治愈MCL。目前,許多新型藥物和新治療方案都不同水平地升高了MCL患者的CR率,但仍不能有效地改善患者的長(zhǎng)期生存時(shí)間。依魯替尼作為單一藥物治療復(fù)發(fā)和(或)難治性MCL具有高度的選擇性及有效性,展現(xiàn)出持久的反應(yīng)性,并且具有良好的安全性,是治療MCL的重大突破。但作為單一分子治療MCL,其作用有限并且易致耐藥性的產(chǎn)生,聯(lián)合其他藥物治療MCL可減少耐藥性的產(chǎn)生并可大大提高療效。目前,臨床前研究顯示,依魯替尼與CD20單抗、HDAC6抑制劑等新藥及傳統(tǒng)化療藥物間具有協(xié)同作用,探索恰當(dāng)?shù)穆?lián)合治療方案將會(huì)是未來依魯替尼治療套細(xì)胞淋巴瘤的一個(gè)重要研究目標(biāo),或許在不久的將來,依魯替尼與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用將成為MCL的一線治療策略。
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