陳紅潔，費 偉(.西南醫(yī)科大學口腔醫(yī)學院，四川 瀘州 646000；.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院口腔科，四川 成都 6007)

腺樣囊性癌(salivary adenoid cystic carcinoma，SACC)是來源于閏管儲備細胞的上皮源性惡性腫瘤，約占涎腺腫瘤的10%，其病程緩慢，具有局部侵襲、易侵犯神經(jīng)、遠處轉(zhuǎn)移和復發(fā)的生物特性，患者可長期帶瘤生存[1～3]。由于SACC浸潤性極強及頭頸部位解剖的特殊性，手術切除范圍不確定，目前對于可切除的SACC的標準治療是手術為主和術后輔助放射治療[4]，但臨床中有部分患者出于經(jīng)濟以及對放療并發(fā)癥的顧慮等原因，術后并未遵循醫(yī)囑配合放射治療。本文通過對我院頜面外科收治的52例晚期SACC患者進行術后追蹤隨訪，從臨床特征、治療模式及預后等方面進行回顧分析，以期探討手術聯(lián)合放療與單純手術的療效對比及其意義?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2006年1月至2012年1月來我科行手術治療的52例SACC患者，納入標準[5]：①均行手術治療并經(jīng)病理確診的晚期患者(按照 2002 年 AJCC涎腺惡性腫瘤的臨床分期標準，TNM 臨床分期為III、IVA期者)；②在研究入組時均無肺、骨、肝臟等遠處臟器轉(zhuǎn)移；③完整的臨床及隨訪資料(包塊治療終點時間和終點狀態(tài)。排除標準：①既往有其他惡性腫瘤史及合并其他惡性腫瘤病史的患者，②合并器質(zhì)性心、肝、腎等重要臟器損傷者，③失訪病例，④治療前或者術后接受化療以及單純行放療者。其中男23例，女29例，年齡24～79歲，中位年齡44歲。原發(fā)部位：原發(fā)于大涎腺者約62.8%，其中頜下腺(34.6%)；原發(fā)于小涎腺者37.2%，其中腭部小涎腺(17.7%)。病理資料：按 1991 年 WHO涎腺腫瘤組織學的新分類標準，將獲得的 52例患者的組織切片重新分型，其中篩孔狀 31例、管狀型15例、實體型6例；按HE 染色后顯微鏡下觀察有無瘤細胞包繞神經(jīng)則判定為有神經(jīng)侵犯，神經(jīng)侵犯率為19.23%。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移結(jié)合術前查體及術后鏡下所見，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例(9.61%)。根據(jù)術后是否接受放療將其分為S+R組31例和S組21例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義 (P> 0.05)，具有可比性。本次研究均征得患者及其家屬同意。

1.2治療方法S組：指定有豐富經(jīng)驗的外科醫(yī)生進行規(guī)范化治療，強調(diào)根治性切除原發(fā)病灶。術中應盡量使用冰凍切片檢查以確保手術安全邊緣，追蹤切除受累神經(jīng)，將腫瘤有可能侵犯的周圍組織切除干凈。若術前檢查發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié)及冰凍切片陽性者則同期行頸淋巴結(jié)清掃術。S+R組：手術方法同S組，術后聯(lián)合放射治療；放療時間為術后4～6周以內(nèi)；放療的平均劑量為(63.8±3.9)Gy，中位劑量為64.0 Gy。放療持續(xù)時間為(1.8±0.4)個月，中位時間為2.0個月。術后切緣陽性或腫瘤殘存者6～7周需提高到66～70 Gy[6，7]。

1.3觀察指標所有患者通過門診、電話、信訪的方式獲得隨訪資料。手術治療后第1年每3個月隨訪1次，治療后第2年每6個月隨訪1次，之后每12個月隨訪1次，直至死亡、失訪或至2016年12月30日。隨訪資料包括疾病狀態(tài) (復發(fā)、轉(zhuǎn)移)及生存狀態(tài)(總體生存) 等情況。中位隨訪期41個月 (29 ～ 60個月)，隨訪率96.15%。

1.4統(tǒng)計學方法所有統(tǒng)計分析采用SAS 9.3統(tǒng)計軟件完成。定性資料描述其組內(nèi)的例數(shù)與百分比，組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率法；采用log-rank檢驗比較組間總生存期；用多因素回歸進行危險因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1隨訪情況患者入組時間從2006年1月起，隨訪至死亡、失訪或至2016年12月30日，入組后S組3例患者術后遠處轉(zhuǎn)移行姑息性化療，S+R組2例患者失訪，故上述5例患者不納入統(tǒng)計。中位隨訪時間為41個月。

2.2生存情況截至隨訪終止，死亡患者11例。S+R組為81.25%，單純手術為50.00%，手術聯(lián)合放療高于單純手術，經(jīng)卡方檢驗，差異有統(tǒng)計學意義(P= 0.021)；兩組患者總生存期的比較，經(jīng)log-rank檢驗，兩組總生存期差異有統(tǒng)計學意義(χ2=7.15，P= 0.0075)，見圖1。

圖1 47例SACC患者術后60個月累積生存曲線

2.3轉(zhuǎn)移和復發(fā)共有11例患者 (23.4%)出現(xiàn)了復發(fā)，15例(25.5%)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移(見表3)。其中，S+R組中4例(13.7%) 發(fā)生復發(fā)，均為原發(fā)部位復發(fā)，但均未出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移；復發(fā)時間24～57月，中位復發(fā)時間為41個月。5例 (17.2%) 發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，肺轉(zhuǎn)移4例，骨轉(zhuǎn)移1例。S組中，7例 (38.9%) 發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，其中肺轉(zhuǎn)移5例，骨轉(zhuǎn)移3例。7例(38.9%) 發(fā)生復發(fā)，其中1例為同側(cè)頸淋巴結(jié)復發(fā)，余均為原發(fā)部位復發(fā)；復發(fā)時間3～54個月，中位復發(fā)時間為19個月。7例復發(fā)患者中，4例出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移；隨訪中局部復發(fā)患者在本院再次手術3例，術后追加放療放療劑量為66.0 Gy，見表1。

表1 兩組復發(fā)率與轉(zhuǎn)移率的比較 [n(%)]

2.4影響預后的多因素分析結(jié)果顯示，以預后結(jié)果為因變量，其他單因素分析有意義的因素為自變量(病理類型、治療方式、原發(fā)部位等)進行多因素logistic回歸，并計算OR值及其95%的可信區(qū)間。統(tǒng)計結(jié)果表明，不同的治療方式是遠處轉(zhuǎn)移和復發(fā)發(fā)生的獨立影響因素(見表2)。單純手術相對于手術+術后放療，更容易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移和復發(fā)。

表2 遠處轉(zhuǎn)移的多因素分析

3 討論

SACC生長緩慢，局部浸潤性強，可沿神經(jīng)、血管和骨髓腔生長，可長期帶瘤生存，易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，這些特殊的生物學行為使得其局部控制率欠佳。雖然在一個世紀以來，化療、放療和生物治療陸續(xù)出現(xiàn)，但NCCN頭頸癌治療指南 (2013年版)中指出，頭頸部腫瘤有多個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、包膜外轉(zhuǎn)移、切緣陽性或腫瘤侵犯神經(jīng)血管時，仍考慮手術聯(lián)合放療的治療方案。晚期SACC由于其所在解剖位置及其特殊的生物學行為，影像學檢查(CT和MRI等)常常低估其病變范圍，若僅行單純的原發(fā)灶擴大切除可能不足以根治腫瘤。目前對于可切除的SACC的治療方法首選手術切除并在術后輔助放療，期望通過此種綜合治療能有效控制甚至根治腫瘤，從而提高患者的生存率，降低復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移率。但我們發(fā)現(xiàn)，臨床上部分SACC患者及其家屬由于各種原因并未在術后予放療。探及原因，一方面是未深刻理解放療的重要性，存在術后的僥幸心理；另一方面出于對放療費用及其并發(fā)癥的顧慮常造成SACC綜合序列治療的缺失。故本文對晚期SACC患者，從臨床特征、治療方法及預后等方面進行回顧分析，以期探討手術聯(lián)合放療對晚期SACC的治療的意義。

本研究顯示，SACC最常累及頜下腺，腭部也較最常見，腫瘤可發(fā)生在所有的年齡階段，中老年較多，這與以往文獻研究相一致[8，9]。對患者進行隨訪，結(jié)果示S+R組五年生存率為71.25%，S組為50.00%，差異有統(tǒng)計學意義，說明聯(lián)合治療相比單純手術患者，術后5年生存率顯著提高。國際頭頸癌預后聯(lián)合會于2013年發(fā)表了包括美國在內(nèi)的頭頸外科等11個國際知名頭頸外科治療中心的生存率報道，以III期和IV期患者為主(占78%)4254例口腔癌患者5年總生存率為 56%，在本研究中，患者生存率明顯高于此結(jié)論，我們分析認為這與SACC的特殊生物性相關——即使發(fā)生復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，仍可長期帶瘤生存所致。

本研究中S+R組的患者手術切緣陽性者9例均接受術后放療，其放療劑量平均為 67.9 Gy，中位隨訪 19 個月，無局部區(qū)域復發(fā)，結(jié)果顯示觀察組復發(fā)率、轉(zhuǎn)移率均明顯低于對照組(P< 0.05)。較單純手術相比，SACC患者行手術加放療可以獲得很好的局控率，這與Garden等[10～12]的研究結(jié)果相一致。已有研究表明高能 X 線可引起SACC p65 信號傳導通路開放，聯(lián)合根治性手術仍有清除陽性切緣殘留腫瘤的效果[13，14]。另外，放射治療還可以減少由于解剖部位帶來的限制，殺滅已經(jīng)侵犯到腫瘤外部或者沿神經(jīng)、血管擴散的腫瘤細胞，同時還可以對淋巴引流的區(qū)域開展治療。盡管我們有充分的理由認為晚期SACC進行放射治療是有意義的，但其外照射放療范圍較大，治療周期較長，治療次數(shù)多且易于放射性食管炎、放射性骨髓炎和涎腺功能喪失等并發(fā)癥，特別是體質(zhì)不佳的晚期腫瘤患者放射治療尤其受到限制。所以臨床上部分晚期腫瘤患者及其家屬認為放射治療降低其生活質(zhì)量。近年來隨著放射治療的深入開展，三維適形和調(diào)強放療作為新技術在臨床上開始使用，可以在不減少靶區(qū)放射劑量的同時減少健側(cè)腮腺、顳頜關節(jié)以及咀嚼肌肉等正常組織的放射劑量，使得患者出現(xiàn)的并發(fā)癥降低，為此我們與腫瘤放療科加強協(xié)作和溝通，提倡綜合序列治療，提高SACC患者的生存質(zhì)量。

另外，對患者臨床資料從性別、年齡、病理類型、治療模式、手術切緣陽性等方面進行了單因素的分析，研究發(fā)現(xiàn)年齡和性別對患者局部控制率沒有影響。SACC對于神經(jīng)和血管的侵襲較常見，因此對于大涎腺惡性腫瘤患者具有術后放療指征的患者應積極的采取以放射治療為主的綜合治療方案，提高患者局部控制率。之前多數(shù)文獻報道[15，16]，臨床分期是影響SACC預后的主要因素，本文研究對象均為晚期患者，故在此不特別討論。另外，單純放射治療的適應癥多為病變不能手術切除的患者，本身伴全身轉(zhuǎn)移等高危因素[17～19]，因此對于單純放療治療的SACC患者排出在本研究之外不做統(tǒng)計學分析。

根治性手術加常規(guī)術后放療可以提高腫瘤局部控制率，臨床工作強調(diào)放療治療對于SACC特別是術后邊緣陽性患者的重要性，推廣根治性手術加常規(guī)術后放療的治療方案。

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