韓 睿 綜述，何 勇 審校

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所呼吸內(nèi)科，重慶 400042)

肺癌是全球發(fā)病率及病死率最高的惡性腫瘤[1]，小分子靶向藥物和免疫治療藥物的出現(xiàn)極大地改善了驅(qū)動基因陽性晚期非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)患者的療效[2-3]，但對于驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC患者，作為有限治療選擇的含鉑雙藥化療療效有限[4]。因此，如何改善化療的療效也成為備受關(guān)注的問題?？鼓[瘤新生血管治療因其使腫瘤血管退化、抑制腫瘤新生血管生成進(jìn)而抑制腫瘤生長，因此成為除靶向治療、免疫治療外晚期NSCLC患者治療方法的焦點研究方向。目前抗血管生成治療藥物已被廣泛應(yīng)用于晚期NSCLC患者的一線、二線治療。同時，它還可與靶向藥物、免疫治療藥物發(fā)揮協(xié)同作用。因此進(jìn)一步認(rèn)識抗血管生成治療與化療的聯(lián)合用藥策略及新型抗血管生成藥物的進(jìn)展顯得尤為必要。

1 一線貝伐珠單抗聯(lián)合化療顯著改善晚期非鱗NSCLC患者療效

對驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC患者來講，含鉑雙藥化療仍是主要治療方案，但在療效方面難以突破中位總生存期(overall survival,OS)7～10個月的治療瓶頸[5-6]。如何提高驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC患者的治療效果是亟待解決的臨床問題。SANDLER等[7]研究發(fā)現(xiàn)采用貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑化療的患者在總緩解率(overall response rate，ORR)和無進(jìn)展生存時間(progression-free survival,PFS)均明顯優(yōu)于單用紫杉醇/卡鉑化療患者。其中，對腺癌亞組分析發(fā)現(xiàn)，該亞組中位OS更是達(dá)到14.2個月。該研究充分說明一線化療聯(lián)用貝伐珠單抗可顯著改善晚期非鱗NSCLC患者的治療效果。該研究也奠定了全球首個抗血管生成藥物貝伐珠單抗在一線晚期非鱗NSCLC治療應(yīng)用的地位，開啟了抗血管生成治療時代。隨后RECK等[8]和CRIN等[9]的研究均進(jìn)一步證實貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療在一線治療可為晚期非鱗NSCLC患者帶來OS、PFS、疾病進(jìn)展時間(time to progression,TTP)的獲益。

ZHOU等[10]的研究是關(guān)注貝伐珠單抗在中國人群療效驗證的重要研究。結(jié)果顯示，在中國人群中，貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑/紫杉醇顯著延長患者PFS及OS，PFS提高2.7個月(6.5個月vs. 9.2個月)、OS提高6.6個月(17.7個月vs. 24.3個月),ORR從26%提高到54%。研究表明，一線貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療的確顯著改善化療的效果。因此，基于多個全球臨床研究結(jié)果，一線使用貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療治療晚期非鱗NSCLC療效顯著，尤其是EGFR野生型晚期非鱗NSCLC的患者能從中顯著獲益。

RECK等[8]和CRIN等[9]牽頭開展的全球臨床研究發(fā)現(xiàn)亞裔晚期非鱗NSCLC患者使用貝伐珠單抗比歐美人群更能獲益。從OS來看，上述研究中全球人群的OS為12～15個月，而亞裔人群的OS可以達(dá)到18～28個月。其中RECK等[12]的另一研究結(jié)果顯示：亞裔人群OS為28.2個月，全球人群僅為13.6個月；BARLESI等[13]和DANSIN等[14]研究結(jié)果提示：亞裔人群OS為18.9個月，全球人群僅為14.6個月。而在中國人群中研究結(jié)果顯示：貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑/紫杉醇化療顯著延長ⅢB/Ⅳ期非鱗癌NSCLC患者的PFS及OS，且死亡風(fēng)險下降了32%，ORR顯著提高到54%[10]。以上多個臨床研究均提示亞裔人群聯(lián)用貝伐珠單抗更能獲得長期的生存獲益。

2 化療進(jìn)展后二線使用抗血管生成治療亦有效

ADJEI等[15]研究結(jié)果顯示使用貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞治療一線化療進(jìn)展的晚期NSCLC患者療效顯著，聯(lián)合用藥組患者中位PFS達(dá)到4個月。除貝伐珠單抗外，一些新型的抗血管生成藥物也在二線治療中進(jìn)行了探索性的研究。GARON等[16]研究結(jié)果顯示，雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽治療一線進(jìn)展晚期NSCLC患者在OS和PFS方面均優(yōu)于單用多西他賽，PFS和OS均延長了1.5個月左右(P<0.05)。進(jìn)一步的亞組分析發(fā)現(xiàn)，晚期非鱗NSCLC患者獲益更大。HANNA等[17]的另一個臨床研究顯示尼達(dá)尼布在晚期NSCLC患者一線化療失敗后的二線治療中效果顯著，PFS有所提高(4.4個月vs. 3.6個月，P<0.05)，但兩組OS沒有明顯差異(12.0個月vs. 12.7個月，P=0.894 0)，初步證實尼達(dá)尼布在晚期NSCLC患者二線治療中的療效，因此歐盟批準(zhǔn)尼達(dá)尼布聯(lián)合多西他賽用于進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性肺腺癌的二線治療。

綜上，抗血管生成治療聯(lián)合含鉑雙藥化療不僅在一線使用療效較好，而且在一線化療失敗的晚期非鱗NSCLC患者的二線治療中同樣取得了療效的改善。

3 抗血管生成藥物維持治療有助于改善晚期NSCLC患者的預(yù)后

通過全球多個臨床研究數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析后發(fā)現(xiàn)接受貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療的晚期NSCLC患者，他們接受第5周期一線治療或首周期維持治療患者的比例顯著高于未聯(lián)用貝伐珠單抗的患者。而繼續(xù)使用貝伐珠單抗維持化療的患者較未使用患者有更長PFS、OS及TTP[7,12-14,18]。正如KOSTY等[19]的臨床研究結(jié)論：使用貝伐珠單抗維持治療可進(jìn)一步降低患者的死亡風(fēng)險，且維持治療時間越久，死亡風(fēng)險降低越顯著。同樣ZHOU等[10]的研究中貝伐珠單抗聯(lián)合化療組中有70%的患者接受了后線治療，在一定程度說明貝伐珠單抗可改善患者生存質(zhì)量和一般身體狀況。ROSELL等[20]的臨床研究亦得到類似結(jié)論。因此，晚期NSCLC患者在一線化療完成后，繼續(xù)使用貝伐珠單抗維持治療，可使患者有更長時間獲益，改善生活質(zhì)量。

4 抗血管生成治療在晚期NSCLC應(yīng)用中的新方向

4.1抗血管生成藥物與靶向治療藥物或免疫治療藥物的聯(lián)用 貝伐珠單抗與化療聯(lián)合使用已取得顯著療效。而近期研究發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗與其他新的可行的聯(lián)合用藥策略。既往研究表明，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)的耐藥和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)高水平表達(dá)相關(guān)[20]。抗血管生成藥物貝伐珠單抗同時也是VEGF抑制劑，SETO等[21]研究發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR-TKI厄洛替尼治療EGFR敏感突變患者，可使PFS從9.7個月顯著上升到16.0個月。ROSELL等[22]的臨床研究發(fā)現(xiàn)，對一代EGFR-TKI原發(fā)耐藥的T790m陽性肺癌患者，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼中位PFS達(dá)到16個月，12個月PFS率為72.4%。這些結(jié)果都提示貝伐珠單抗對EGFR-TKI有增效甚至克服耐藥的作用。目前正在開展的多個Ⅲ期臨床研究將進(jìn)一步驗證貝伐珠單抗或雷莫蘆單抗與厄洛替尼聯(lián)合的療效，結(jié)果值得期待[21]。

另一方面，基礎(chǔ)研究表明：VEGF升高可影響T淋巴細(xì)胞功能、抑制腫瘤微環(huán)境的免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞，形成一個免疫抑制的腫瘤微環(huán)境[23]。而抗腫瘤血管生成藥物對VEGF的抑制作用使其與免疫治療藥物可能具有協(xié)同作用。因此有相關(guān)臨床研究對雷莫蘆單抗聯(lián)合PD-1抑制劑帕博利珠單抗在后線治療晚期NSCLC患者的療效及安全性進(jìn)行了觀察。其初步的實驗數(shù)據(jù)提示80%患者出現(xiàn)了腫瘤退縮。另外，阿特朱單抗與貝伐珠單抗聯(lián)合治療晚期非鱗NSCLC的Ⅲ期臨床研究也在進(jìn)行，該研究有望證實抗血管生成治療與免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合治療前景。

4.2抗血管生成藥物的開發(fā) 隨著抗血管生成治療研究的深入，更多的新型抗血管靶向藥物的開發(fā)也如火如荼。索拉非尼作為一種多靶點抑制劑，主要抑制靶點是血管內(nèi)皮生長因子受體2/3及血小板衍生生長因子受體-β。PAZARES等[24]的臨床研究評分別評估了索拉非尼在一線和二線聯(lián)合化療治療晚期非鱗NSCLC的療效，結(jié)果提示索拉非尼聯(lián)合化療不論一線或二線治療均可顯著改善患者的PFS。血管內(nèi)皮生長因子受體2靶點抑制劑阿帕替尼被證實治療二線化療失敗的晚期非鱗NSCLC患者，可使其中位PFS延長2.8個月[25]。除此之外，使用血管內(nèi)皮生長因子受體2/3和血小板衍生生長因子受體-β靶點抑制劑安洛替尼治療二線化療失敗的晚期非鱗NSCLC患者，可使其延長3.6個月的PFS[26]。針對血管內(nèi)皮生長因子受體1-3的呋喹替尼的臨床研究也正在進(jìn)行。相信隨著抗血管生成靶向藥物的發(fā)展，將有更多、更有效、更安全的抗血管生成藥物與化療、靶向治療以及免疫治療等發(fā)揮更好地協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。

綜上所述，抗血管生成治療聯(lián)合化療已成為中國晚期NSCLC患者的一線治療新標(biāo)準(zhǔn)，尤其對于驅(qū)動基因陰性的晚期非鱗NSCLC患者，他們可能更適合聯(lián)用抗血管生成治療。目前靶向血管生成治療不僅可以和化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，和靶向藥物、免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合也能產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)療效。新型抗血管生成藥物的進(jìn)一步開發(fā)將使抗血管生成治療在肺癌治療中發(fā)揮越來越重要的作用。

[1]TORRE L A,BRAY F,SIEGEL R L,et al.Global cancer statistics,2012[J].CA Cancer J Clin,2015,65(2):87-108.

[2]THONGPRASERTT S,DUFFIELD E,SAIJO N,et al.Health-related quality-of-life in a randomized phase Ⅲ first-line study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients from Asia with advanced NSCLC (IPASS) [J].J Thorac Oncol,2011,6(11):1872-1880.

[3]DE MARINIS F,PASSARO A.Nivolumab in second-line treatment of squamous non-small cell lung cancer[J].Recenti Prog Med,2016,107(12):634-640.

[4]ZHANG G,Wang H,Zhang M,et al.Current status and development of traditional chemotherapy in non-small cell lung cancer under the background of targeted therapy[J].Zhongguo Fei Ai Za Zhi,2015,18(9):587-591.

[5]SCAGLIOTTI G V,GRIDELLI C,Marinis F D E,et al.Efficacy and safety of maintenance pemetrexed in patients with advanced nonsquamous non-small cell lung cancer following pemetrexed plus cisplatin induction treatment:A cross-trial comparison of two phase Ⅲ trials[J].Lung Cancer,2014,85(3):408-414.

[6]HOANG T,DAHLBEG S E,SCHOLLER J H,et al.Does histology predict survival of advanced non-small cell lung cancer patients treated with platin-based chemotherapy? An analysis of the Eastern Cooperative Oncology Group Study E1594[J].Lung Cancer,2013,81(1):47-52.

[7]SANDLER A,GRAY R,Perry M C,et al.Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2006,355(24):2542-2550.

[8]RECK M,VON J P,Zatloukal P,et al.Overall survival with cisplatin-gemcitabine and bevacizumab or placebo as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer:results from a randomised phase Ⅲ trial (AVAiL) [J].Ann Oncol,2010,21(9):1804-1809.

[10]ZHOU C,WU Y L,CHEN G,et al.BEYOND:A randomized,double-blind,placebo-controlled,multicenter,phase Ⅲ study of first-line carboplatin/paclitaxel plus bevacizumab or placebo in chinese patients with advanced or recurrent nonsquamous non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2015,33(19):2197-2204.

[11]GAUTSCHI O,MACH N,ROTHSCHILD S I,et al.Bevacizumab,pemetrexed,and cisplatin,or bevacizumab and erlotinib for patients with advanced non-small-cell lung cancer stratified by epidermal growth factor receptor mutation:phase Ⅱ trial SAKK19/09[J].Clin Lung Cancer,2015,16(5):358-365.

[12]RECK M,VON PAWEL J,ZATLOUKAL P,et al.Phase Ⅲ trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer:AVAil[J].J Clin Oncol,2009,27(8):1227-1234.

[13]BARLESI F,SCHERPEREEL A,GORBUNOVA V,et al.Maintenance bevacizumab-pemetrexed after first-line cisplatin-pemetrexed-bevacizumab for advanced nonsquamous nonsmall-cell lung cancer:updated survival analysis of the AVAPERL (MO22089) randomized phase Ⅲ trial[J].Ann Oncol,2014,25(5):1044-1052.

[14]DANSIN E,CINIERI S,GARRIDO P,et al.MO19390 (SAiL):bleeding events in a phase Ⅳ study of first-line bevacizumab with chemotherapy in patients with advanced non-squamous NSCLC[J].Lung Cancer,2012,76(3):373-379.

[15]ADJEI A A,MANDREKAR S J,DY G K,et al.Phase Ⅱ trial of pemetrexed plus bevacizumab for second-line therapy of patients with advanced non-small-cell lung cancer:NCCTG and SWOG study N0426[J].J Clin Oncol,2010,28(4):614-619.

[16]GARON E B,CIULEANU T E,ARRIETA O,et al.Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage Ⅳ non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL):a multicentre,double-blind,randomised phase 3 trial[J].Lancet,2014,384(9944):665-673.

[17]HANNA NH,KAISER R,SULLIVAN R N,et al.Nintedanib plus pemetrexed versus placebo plus pemetrexed in patients with relapsed or refractory,advanced non-small cell lung cancer (LUME-Lung 2):A randomized,double-blind,phase Ⅲ trial[J].Lung Cancer,2016,10(2):65-73.

[18]SPIGEL D R,PATEL J D,REYNOLDS C H,et al.Quality of life analyses from the randomized,open-label,phase Ⅲ PointBreak study of pemetrexed-carboplatin-bevacizumab followed by maintenance pemetrexed-bevacizumab versus paclitaxel-carboplatin-bevacizumab followed by maintenance bevacizumab in patients with stage ⅢB or Ⅳ nonsquamous non-small-cell lung cancer[J].J Thorac Oncol,2015,10(2):353-359.

[19]KOSTY M P,WOZNIAK A J,JAHANZEB M,et al.Effectiveness and safety of post-induction phase bevacizumab treatment for patients with non-small-cell lung cancer:results from the ARIES observational cohort study[J].Target Oncol,2015,10(4):509-516.

[20]ROSELL R.What new therapeutic targets exist for EGFR-mutant NSCLC?[J].Lancet Oncol,2014,15(11):1184-1185.

[21]SETO T，KATO T,NISHIO M,et al.Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567):an open-label,randomised,multicentre,phase 2 study[J].Lancet Oncol,2014,15(11):1236-1244.

[22]ROSELL R,DAFNI U,FELIP E,et al.Erlotinib and bevacizumab in patients with advanced non-small-cell lung cancer and activating EGFR mutations (BELIEF):an international,multicentre,single-arm,phase 2 trial[J].Lancet Respir Med,2017,5(5):435-444.

[23]WANG X Q,ZHOU W J,LUO X Z,et al.Synergistic effect of regulatory T cells and proinflammatory cytokines in angiogenesis in the endometriotic milieu[J].Hum Reprod,2017,32(6):1304-1317.

[24]PAZARES L,HIRSH V,ZHANG L,et al.Monotherapy administration of sorafenib in patients with non-small cell lung cancer (MISSION) trial:a phase Ⅲ,multicenter,placebo-controlled trial of sorafenib in patients with relapsed or refractory predominantly nonsquamous non-small-cell lung cancer after 2 or 3 previous treatment regimens[J].J Thorac Oncol,2015,10(12):1745-1753.

[25]SCOTT A J,MESSERSMITH W A,JIMENO A,et al.Apatinib:a promising oral antiangiogenic agent in the treatment of multiple solid tumors[J].Drugs Today (Barc),2015,51(4):223-239.

[26]SUN Y,NIU W,DU F,et al.Safety,pharmacokinetics,and antitumor properties of anlotinib,an oral multi-target tyrosine kinase inhibitor,in patients with advanced refractory solid tumors[J].J Hematol Oncol,2016,9(1):105.