劉紫薇,任伯緒，江獻旺 (長江大學醫(yī)學院，湖北 荊州 434023)

作為一種公認的致癌物，高劑量或低劑量/劑量率的電離輻射(ionizing radiation，IR)暴露增加了各種疾病發(fā)生的風險。電離輻射對人體生理的影響從上個世紀開始就已被陸續(xù)報道，主要是來自環(huán)境、醫(yī)療或職業(yè)方面的輻射暴露。譬如，近年來核事故及核污染仍有發(fā)生，給人類生活造成了嚴重的后果[1～3]。除了來自環(huán)境的輻射暴露，在醫(yī)療設(shè)備中也逐漸體現(xiàn)出輻射暴露的負面危害，例如直接數(shù)字平板X線成像系統(tǒng)(digital radiography，DR)、電子計算機斷層掃描設(shè)備(computed tomography，CT)以及正電子發(fā)射型計算機斷層顯像設(shè)備(positron emission computed tomography，PET)等。目前，來源于放射診斷和治療的輻射暴露構(gòu)成了醫(yī)療工作者大部分的暴露風險。相對地，接受放射相關(guān)診療的患者也遭遇了不可避免的輻射暴露，甚至引起了嚴重的損傷和病變[4, 5]。另外,日常生活中也存在易被忽視的風險因素，例如長時間地使用移動電話也將對人體造成一定的危害[6, 7]。

隨著人們越來越多地關(guān)注輻射所造成的損傷效應，有必要不斷更新與改進現(xiàn)有的理論依據(jù)和實驗技術(shù)，估量高劑量或低劑量/劑量率帶來的輻射風險。在這篇論述里，主要從分子和細胞水平上列舉多種與IR相關(guān)的潛在生物標志物，旨在為評估高劑量或低劑量/劑量率的輻射暴露提供新思路，并加強對生物標記物與電離輻射之間相關(guān)性的理解。

1 生物標志物的功能與特性

生物標志物是指一類可以用來反映生物系統(tǒng)和環(huán)境介質(zhì)之間相互作用的物質(zhì)，可以是化學、物理或生物來源等等[8]。在過去的幾十年里，盡管不同類型生物標志物的定義和分類存在細微的變化[9～12], 我們?nèi)匀豢梢愿鶕?jù)時效性對其功能進行總結(jié)：在輻射暴露后的某一時刻可用于檢測吸收劑量；在輻射暴露之前、期間或之后可用于預測輻射效應增加的風險；在臨床發(fā)現(xiàn)輻射誘發(fā)疾病或死亡之前，評估輻射暴露后對健康的影響；評估暴露很長一段時間后長期的輻射效應等。因而生物標志物的深入研究具有重要的臨床意義，除了評估輻射暴露-效應之間的關(guān)系以及這些聯(lián)系如何隨個體的敏感性而變化，還能有助于探知疾病機制或潛在的病理途徑。

生物標志物的定義、特性以及應用雖然復雜且繁多，考慮到不同的檢測樣品以及其他干擾因素，對于一種生物標志物是否良好的判定存在一定的困難性，但理想型生物標志物的共同特征可以被逐一總結(jié)和列舉，例如敏感性、特異性、再現(xiàn)性等等[13]。評定標準可大致歸納為：能夠有效地分析檢測，確保盡量避免系統(tǒng)誤差和隨機誤差；生物標志物自身具有良好的特性，例如敏感性、特異性、重復性以及生物學可信性；在分析研究中標記物與檢測方法的適用性；在生物樣品、采集方法等方面的可行性。

而關(guān)于生物樣品的采集，并不僅僅限于常規(guī)的血液收集。例如，唾液可作為一種生物樣本被采集，應用于輻射暴露的標志物研究中[14]。當大量的樣本被需求時，這將給采集帶來一定的便捷。手指或腳趾的指甲作為生物樣本，也將極大簡化提取樣本的過程，相比于其他生物來源，從這些組織中提取的DNA可更長時間地保存[15]。此外，人體呼出的氣體也可以用來估量輻射暴露[16]。

2 生物標志物的分類

確切地說，許多生物標志物都可以分到多個交叉類別，例如γH2AX是磷酸化H2A組蛋白家族成員之一，同時也與DNA損傷存在密切聯(lián)系。鑒于分類的復雜性，我們將重點關(guān)注于以下類別：與細胞遺傳學相關(guān)的生物標志物、與核苷酸或DNA損傷有關(guān)的生物標記物。

2.1 細胞遺傳學相關(guān)的生物標志物

關(guān)于細胞遺傳學的研究主要是指染色體水平，尤其是染色體異常。其中，一部分具有高敏感性和特異性的細胞遺傳學端點可以作為輻射暴露的生物標記物，而另外一部分作為生物標志物，則可用來檢測輻射暴露的延遲效應。

1)雙著絲粒染色體 雙著絲粒染色體(dicentric)是染色體異常類型之一，指具有兩個著絲粒的結(jié)構(gòu)異常的染色體。這種變異除少數(shù)例外，幾乎完全由IR誘導引起畸變。由于雙著絲?；儗椛涞奶禺愋砸约皫缀醪淮嬖诟蓴_因素，已作為生物標志物的選擇之一，應用于輻射暴露中。通過對淋巴細胞中雙著絲?；兊挠嫈?shù)，可對高劑量的輻射暴露進行生物劑量學評估[17]。對于意外暴露于電離輻射的全身或局部的急性病例，自動檢測雙著絲粒仍是一種可靠的選擇[18]。因此，雙著絲粒分析作為一種研究工具，已被應用于大規(guī)模的輻射事故中來進行生物劑量測定[19, 20]。值得注意的是，為了更加準確地估計輻射劑量，校準曲線在任何時候都是十分必要的[21]。通過對檢測技術(shù)的改善與融合，目前已實現(xiàn)對檢測過程的自動化以及劑量-效應曲線的描繪，更加直觀地反映了輻射劑量與生物效應之間的聯(lián)系[22]。

2)染色體易位 相比于雙著絲粒畸變，染色體易位(translocations)同樣屬于一種染色體變異類型，甚至可以劃分為復雜染色體重組(complex chromosomal rearrangements，CCRs)的一部分。染色體易位是一個公認的生物標志物，用于測定來自環(huán)境、職業(yè)以及醫(yī)療的輻射暴露。采用熒光原位雜交分析(fluorescent in situ hybridization analysis，F(xiàn)ISH)技術(shù)，對于長期慢性暴露于放射性同位素鍶的居民進行染色體易位測定，可有效地評估輻射劑量并分析劑量與生物效應之間的線性關(guān)系[23]。此外，染色體易位還可以應用于測定急性輻射暴露之后各個不同時間段的延遲效應[24]，從而應對不能及時檢測的輻射事件。在放射醫(yī)療檢查所產(chǎn)生的低劑量輻射暴露中，染色體易位在一定程度上也反映了生物損傷與輻射劑量之間的關(guān)系[25]。同時，易位分析也可作為一種對職業(yè)暴露人群(如核電站工作者、放射工業(yè)工人)的回顧性生物劑量測定的有效方法[26, 27]。而染色體易位作為一種生物標志物，仍然存在一些檢測時的干擾因素，其中年齡和抽煙可能是較為主要的混雜因素[28, 29]。

3)復雜染色體重組 復雜染色體重組(complex chromosomal rearrangements，CCRs)涉及到兩條或更多染色體至少三處或以上的畸變，可以被認為是若干個簡單變異如易位、雙著絲粒的組合等等[30]。有研究顯示，CCRs可作為高傳能線密度(linear energy transfer，LET)和重離子暴露的標志，主要用來評估急性照射產(chǎn)生的生物效應[31, 32]。在放射治療誘導的并發(fā)癥中，高度復雜的染色體畸變也可被觀察到[33]。由于暴露于低劑量輻射和高強度輻射后，分別誘導產(chǎn)生了不同的復雜的變異[34]，因此，這一潛在生物標志物在低劑量暴露以及未來的研究仍存在挑戰(zhàn)性。

4)染色體超前凝聚 在成熟促進因子(maturation promoting factor，MPF)的作用下，間期細胞的染色體提前凝聚成分裂期可見的凝聚染色體的這一過程，即為染色體超前凝聚(premature chromosome condensation，PCC)。正如多數(shù)研究所闡明，PCC在評估高劑量急性照射時最為有效[35, 36]，主要用于測量輻射引起的染色體損傷。相比于雙著絲粒測定，在高劑量范圍的大規(guī)模傷亡事故中，PCC對暴露劑量的評估也是可行的[37]。而PCC試驗技術(shù)也在不斷地改進與優(yōu)化[38]，其中，細胞周期進展指數(shù)(cell-cycle progression index，CPI)已被證實為一種新的有效的評估參數(shù)，在輻射事件發(fā)生后的早期，用于檢測劑量從0到10Gy范圍的輻射暴露[39]。

5)端粒長度 端粒(telomeres)是指真核細胞染色體末端的一小段由簡單重復的DNA序列和特殊蛋白質(zhì)組成的復合體。端粒重復的長度以及結(jié)合蛋白的完整性，在保護染色體的末端不退化、避免與相鄰的染色體融合等作用中都是十分重要的，端粒結(jié)構(gòu)的破壞將導致疾病風險的增加[40]。多項研究表明，端粒的縮短對受輻照后的細胞基因組不穩(wěn)定性、細胞凋亡和輻射敏感性增強有促進作用[41, 42]。Lustig等對核事故后幸存者的白細胞端粒長度進行了分析，發(fā)現(xiàn)端粒長度與IR的劑量呈負相關(guān)，結(jié)果顯示電離輻射的長期效應與端粒長度密切相關(guān)[43]。端粒長度的測定也被應用于長期暴露于低劑量電離輻射而誘導的疾病中，并可對病程進行早期評估[44]。此外，對腫瘤患者端粒長度的量化，也可作為生物標志物來預示潛在的二次惡性腫瘤及晚期并發(fā)癥風險[45]。同樣，在端粒長度分析時也應該考慮到可能的混雜因子包括年齡、性別等[46]。

6)微核 微核(micronuclei，MN)是指在有絲分裂期間，由整條染色體或染色體片段畸變所產(chǎn)生的小的核外體，通常是基因毒性事件或染色體不穩(wěn)定性的標志。利用微核分析可對暴露于LET的小鼠固體腫瘤細胞進行生物學效應的測定[47]。核事故暴露或空間輻射環(huán)境實際上多數(shù)是由復合射線輻射組成，當暴露于這種復合輻射場或高輻射情況下，含有微核的細胞所占的比例也可作為輻射誘導損傷的一種生物標志物[48]。Ahmadi等利用昆蟲進行實驗，發(fā)現(xiàn)微核現(xiàn)象與輻射劑量的大小和強度有關(guān)[49]，從一定程度上可間接反映輻射所造成的生物學效應。此外，有研究數(shù)據(jù)表明，MN也可作為職業(yè)暴露預防醫(yī)學篩查的重要標志[50]。微核測定的混雜因素同樣也包括年齡和性別等方面。

2.2 DNA損傷相關(guān)的生物標志物

DNA損傷主要有兩種形式：一種是內(nèi)源性損傷，由正常代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的活性氧(reactive oxygen species，ROS)等誘發(fā)；另一種是外源性損傷，主要來源于一系列的外部因素，例如紫外線、電離輻射、生物毒素以及病毒等。IR可以直接或間接地誘導DNA損傷，這使DNA損傷相關(guān)的多種表現(xiàn)形式，如DNA鏈斷裂、γH2AX等為輻射暴露的潛在生物標志物。

1)DNA SSB/DSB DNA單鏈斷裂(single strand breaks，SSB)或雙鏈斷裂(double strand breaks，DSB)是暴露于IR后的DNA損傷的高度表現(xiàn)特征，檢測它們的形成可作為輻射暴露或個人輻射敏感性的生物標記物。過去有研究者采用正常的人外周胸腺細胞和幼鼠胸腺細胞接受伽馬射線輻照，檢測到了輻射先后誘導的SSB和DSB[51]。而放射診療環(huán)境產(chǎn)生的低劑量輻射暴露也可誘發(fā)DSB形成或者DSB修復的延遲[52]。隨后也有實驗數(shù)據(jù)證明，DNA DSBs及其后的凋亡DNA片段測定，有可能作為評估人體暴露在輻射生物劑量學中的生物標記物[53]。

2)γH2AX γH2AX是磷酸化的H2A組蛋白家族成員之一(phosphorylated H2A histone family member X，γH2AX)，和DNA雙鏈斷裂的早期細胞效應密切相關(guān)。在DNA損傷后的短時間內(nèi)，細胞核內(nèi)的γH2AX 焦點(γH2AX foci)將形成并逐漸積累。γH2AX作為電離輻射誘導DSB形成的一個特定的損傷標志，可以預測并評估多種癌癥發(fā)病的風險[54, 55]。在放射醫(yī)療檢查中， 即使是低劑量的X射線仍可致兒科患者的DNA損傷，γH2AX foci作為一種在體的效應標志物，量化了患者接受的射線劑量，為優(yōu)化檢查方案可提供一定的指征[56]。 在檢測低劑量輻射暴露的應用中,γH2AX也顯示了相對較高的敏感性[57]。而且，在對比并優(yōu)化了檢測技術(shù)以及參數(shù)之后，可對意外發(fā)生的大規(guī)模輻射暴露事故進行快速的γH2AX 檢測[58～60]。

3)細胞外8-oxo-dG 8-羥基-2-脫氧鳥苷(8-Oxo-2’-deoxyguanosine，8-oxo-dG)是DNA氧化的主要產(chǎn)物之一，組織中聚集增加的8-oxo-dG可以作為氧化應激的生物標志物[61]。當活性氧(reactive oxygen species，ROS)的生成超過細胞抗氧化能力時，氧化應激就會發(fā)生，而8-oxo-dG可在DNA和核苷酸池中通過ROS形成誘變損傷[62]。在早期的研究中，通過檢測腫瘤患者尿液中的8-oxo-dG含量，可對個體的放射敏感性進行預測，從而將8-oxo-dG 納入了檢測急性放射敏感性的潛在標志物[63]。尿液中8-oxo-dG也可用于診斷心導管插入術(shù)中輻射誘導細胞的DNA損傷[64]，同時在放射治療中作為患者生存的預測因子[65]。另外，8-oxo-dG 在生態(tài)環(huán)境以及動物實驗模擬的移動電話的輻射暴露中也可進行相應的評估[66, 67]。目前，對于8-oxo-dG的分析及檢測技術(shù)得到了一定程度的優(yōu)化[68]。

3 結(jié)語

生物標志物是否合適，必須考慮到標志物自身的敏感性、特異性、再現(xiàn)性、生物學合理性以及采樣可行性等等。此外，生物樣品的收集、加工和儲存，生物測定方法的選擇以及潛在的混雜因素也至關(guān)重要。目前，并不存在最為理想的生物標志物來評估輻射暴露，特別是低劑量或低劑量率的電離輻射。就特異性而言，急性輻射暴存在若干合適的生物標志物，例如雙著絲粒變異，但在低劑量輻射方面卻較為缺乏。正如諸多文獻中所提及，大多數(shù)潛在的生物標志物仍停留在探索階段?？梢钥隙ǖ氖?，新穎的想法與思考以及逐步增加對高劑量/低劑量輻射生物效應機制的理解，將有助于生物標志物的深入研究和開發(fā)。

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