楊 雪，鄧冬梅，馬云琪，陳劍鴻

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所藥劑科，重慶 400042)

華法林作為一線口服抗凝藥主要用于預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病，臨床常用于房顫、心臟瓣膜置換術(shù)后、肺栓塞等的抗凝治療[1]。而胺碘酮作為一種高效、安全性較高的抗心律失常藥物，在臨床上已廣泛應(yīng)用于各種心律失常的治療，因此在臨床應(yīng)用中常見胺碘酮與華法林合用的案例。兩藥聯(lián)用時(shí)，胺碘酮可增加華法林的濃度，延長凝血酶原時(shí)間(PT)和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)，增加出血風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。本文通過1例華法林和胺碘酮聯(lián)用INR升高的病例，分析華法林與胺碘酮相互作用機(jī)制，以期給臨床藥師在今后的相關(guān)藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作中提供參考。

1 臨床資料

患者，女，69歲，因“頭暈、胸悶10年，再發(fā)伴氣促10 d”于2016年12月3日入院?；颊咦栽V10年前在家中做家務(wù)時(shí)出現(xiàn)頭暈、胸悶，伴黑曚，數(shù)秒后出現(xiàn)暈厥，持續(xù)約半小時(shí)，自行清醒，無胸痛，無惡心、嘔吐，無痙攣、抽搐，無大小便失禁，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷“高血壓病”，予對癥處理后好轉(zhuǎn)出院。出院后患者頭暈、胸悶癥狀反復(fù)，未予特殊處理。10 d前，患者靜息狀態(tài)下出現(xiàn)頭暈、胸悶，伴氣促明顯，快步走后需休息2 min緩解，無胸痛，無黑曚暈厥，無咳嗽、咳痰，無發(fā)熱、惡心、嘔吐，無夜間陣發(fā)性呼吸困難。為進(jìn)一步治療收住心內(nèi)科。自發(fā)病以來，患者精神、睡眠一般，食欲可，大小便正常，體質(zhì)量未見明顯變化?；颊呒韧嘘嚢l(fā)性房顫病史；2016年5月，患者行肺動(dòng)脈血管CTA診斷“肺栓塞”，長期服用華法林抗凝治療。體格檢查：體溫(T)37 ℃，P 92次/分，BP 123/70 mm Hg，神清，精神一般，查體合作，頸靜脈無怒張，皮膚未見紅疹，雙肺呼吸音粗，未及干濕性啰音，心界無擴(kuò)大，房顫心律，心率145次/分，心音強(qiáng)弱不等，未及其他明顯雜音及摩擦音，腹部平軟，無壓痛及反跳痛，雙下肢未見水腫。生化：血常規(guī)無異常，NT-proBNP 2 286 pg/mL，TNT-HS 0.019 ng/mL。肺動(dòng)脈CTA：(1)左下肺動(dòng)脈內(nèi)前基底段動(dòng)脈栓塞改變；(2)兩下肺纖維條索病變；(3)雙側(cè)胸膜局部肥厚、鈣化。心臟彩超：左房、右房增大，二尖瓣輕度反流，主動(dòng)脈瓣輕度反流，三尖瓣中度反流，中度肺動(dòng)脈高壓，左室EF 57%。十二導(dǎo)聯(lián)心電圖：心律失常，陣發(fā)性房顫。臨床診斷：(1)高血壓病2級，極高危組;(2)心律失常，陣發(fā)性房顫;(3)肺栓塞。

患者入院后完善相關(guān)檢查，囑其低鹽、低脂飲食。治療上予華法林3.75 mg每日1次抗凝、呋塞米片20 mg每日1次利尿、琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75 mg每日1次減慢心率、阿托伐他汀20 mg每日1次穩(wěn)定斑塊、谷紅注射液20 mL每日1次輔助治療及其他對癥治療，INR目標(biāo)2.0～3.0。12月3日患者既往肺栓塞口服華法林3.75 mg每日1次，查凝血功能，INR為2.74，在目標(biāo)范圍內(nèi)，故繼續(xù)予該劑量抗栓治療。12月10日考慮患者陣發(fā)性房顫予胺碘酮復(fù)律，當(dāng)日總泵入劑量1 050 mg。12月11日繼續(xù)予胺碘酮復(fù)律，泵入劑量300 mg后患者轉(zhuǎn)為竇性心律。復(fù)查患者凝血功能，INR為3.93，藥師從患者住院期間使用藥物分析，包括藥物相互作用、不良反應(yīng)等方面，初步考慮是胺碘酮與華法林的相互作用，導(dǎo)致INR異常增高，建議停用胺碘酮，醫(yī)生采納。12月12日，監(jiān)測患者心電圖示竇性心律，心率82次/分，INR上升至5.04，藥師建議停用華法林，可予維生素K1拮抗。醫(yī)生評估患者病情，停用華法林，予維生素K1注射液10 mg肌肉注射。12月13日，藥師查房觀察患者無全身出血情況，狀態(tài)平穩(wěn)，予口服胺碘酮200 mg每日3次維持竇律。12月14日INR降至2.06，12月15日降至1.75， 藥師建議可恢復(fù)華法林抗凝治療，華法林減量至2.5 mg/d。12月17日患者復(fù)查INR 2.03?；颊哳^暈、胸悶癥狀好轉(zhuǎn)，心電圖示竇性心律，INR在有效范圍內(nèi)，要求出院。藥師對患者進(jìn)行用藥教育，出院繼續(xù)予華法林2.5 mg/d，胺碘酮200 mg每日3次治療，并囑其前期每3～5天門診監(jiān)測INR，定期心血管內(nèi)科復(fù)診，根據(jù)INR調(diào)整胺碘酮、華法林劑量,若出現(xiàn)出血及時(shí)就診。

2 討 論

盡管新型口服抗凝藥的研發(fā)已取得重要的進(jìn)展，但華法林仍是需長期抗凝治療患者最常用的藥物。華法林是一種雙香豆素衍生物，結(jié)構(gòu)上是兩種活性不同的S-和R-對映體的消旋混合物，通過干擾依賴維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化，從而發(fā)揮抗凝作用[4]。兩種異構(gòu)體在肝臟中有不同的代謝途徑，分別被細(xì)胞色素P450同工酶CYP2C9、CYP1A1、CYP1A2、CYP3A4所代謝[5]。華法林對已活化的凝血因子無影響，而各凝血因子的形成也需一定的時(shí)間，故起效緩慢，停藥后藥效維持時(shí)間長。本藥口服在胃腸道吸收快而完全，生物利用度高達(dá)100%，在肝臟代謝，1～3 d達(dá)峰，一般可持續(xù)4～7 d，代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排出，半衰期為37 h[6]。

對于肺栓塞患者華法林的抗凝時(shí)間目前沒有定論。但COUTURAUD等[7]發(fā)現(xiàn)對于首次發(fā)生自發(fā)性肺栓塞的成人患者已連續(xù)6個(gè)月華法林的抗凝治療后，再繼續(xù)18個(gè)月的華法林治療與安慰劑相比，能降低復(fù)發(fā)性靜脈血栓形成和大出血的復(fù)合結(jié)局。該患者已接受6個(gè)月華法林抗凝治療，入院前服用華法林3.75 mg每日1次，INR控制在2.74，既往有陣發(fā)性房顫史，為減少血栓等并發(fā)癥的發(fā)生，故入院后繼續(xù)原劑量華法林抗凝治療。

華法林與多種藥物有相互作用，其藥代動(dòng)力學(xué)易發(fā)生改變。患者住院期間主要治療藥物包括呋塞米片、琥珀酸美托洛爾緩釋片、阿托伐他汀鈣片、谷紅注射液、胺碘酮注射液。查閱文獻(xiàn)[8-9]，發(fā)現(xiàn)呋塞米對華法林無影響；胺碘酮可增強(qiáng)華法林抗凝作用；他汀類藥物中氟伐他汀、辛伐他汀可增強(qiáng)華法林抗凝作用，但阿托伐他汀不影響華法林抗凝作用[10]；谷紅注射液主要成分為乙酰谷酰胺、紅花提取液，其成分均對華法林無影響；β受體阻滯劑中普萘洛爾可增強(qiáng)華法林抗凝作用，其影響機(jī)制尚不明確，但尚未見美托洛爾對華法林影響的文獻(xiàn)報(bào)道。通過對比排除，臨床藥師認(rèn)為患者INR異常升高，是胺碘酮影響華法林抗凝作用所致。胺碘酮為Ⅲ類抗心律失常藥物，通過延長心房和心室的肌纖維動(dòng)作電位時(shí)間，達(dá)到抗心律失常作用。大多數(shù)陣發(fā)性房顫在1～2 d內(nèi)可自行轉(zhuǎn)復(fù)，使用藥物可加速轉(zhuǎn)復(fù)；而房顫發(fā)作時(shí)間持續(xù)7 d內(nèi)的患者，藥物復(fù)律仍有效[11]。但胺碘酮口服吸收遲緩，生物利用度在50%左右，故起效慢，需數(shù)天至數(shù)周，靜脈給藥5 min起效，故臨床常采用靜脈胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)節(jié)律和控制房顫心室率。復(fù)律后換用口服制劑維持竇律，并逐漸減量至停藥[12]。

華法林與胺碘酮聯(lián)合使用時(shí)，胺碘酮及其代謝產(chǎn)物使肝內(nèi)代謝的立體選擇性改變，通過抑制CYP2C9和CYP1A2活性，導(dǎo)致血中S-華法林濃度增高，而S-華法林異構(gòu)體比R-華法林的異構(gòu)體抗凝效率高5倍。同時(shí)，胺碘酮能降低華法林的清除，進(jìn)一步增強(qiáng)了華法林的抗凝作用[13]。兩藥聯(lián)用時(shí)，患者PT及INR均升高，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。故在聯(lián)用胺碘酮的同時(shí)，華法林應(yīng)減量使用，并密切關(guān)注患者INR變化。目前，關(guān)于兩藥聯(lián)用時(shí)華法林劑量的調(diào)整沒有明確的定論，但根據(jù)作用機(jī)制，兩藥對血漿蛋白都有較高的結(jié)合率。華法林血漿蛋白結(jié)合率在98.10%～99.56%，胺碘酮血漿蛋白結(jié)合率為62.10%，胺碘酮可競爭華法林蛋白受體，而使血中游離的華法林濃度增高。因此，建議華法林與胺碘酮聯(lián)用時(shí)，減少華法林劑量1/3～1/2[6]。

本例患者入院時(shí)心電圖示陣發(fā)性房顫，觀察6 d后未自行轉(zhuǎn)復(fù)，予靜脈胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)，同時(shí)使用胺碘酮復(fù)律時(shí)華法林未減量使用。用胺碘酮第2天，患者轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，同時(shí)監(jiān)測患者INR上升至3.95，停用胺碘酮后INR仍上升至5.04。當(dāng)INR>4.50時(shí)，患者出血風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增加[8]。但在處理抗凝導(dǎo)致的出血和止血引起栓塞的治療矛盾時(shí)，目前國內(nèi)公認(rèn)且權(quán)威衡量出血與止血風(fēng)險(xiǎn)評估的方法較少，存在評價(jià)方法不足、大量高級別證據(jù)及定量研究缺乏等問題[14]。故藥師根據(jù)《華法林抗凝治療的中國專家共識》建議當(dāng)INR>4.50時(shí)，及時(shí)停用華法林并予維生素K1拮抗，2 d后患者INR降至2.07。患者繼續(xù)口服胺碘酮維持竇律，胺碘酮將逐漸減量至停藥。故藥師建議兩藥合用時(shí)應(yīng)減少華法林的用量，再次恢復(fù)使用華法林時(shí)，劑量減少至2.5 mg/d，而胺碘酮的半衰期長，其停藥后華法林抗凝作用的增強(qiáng)也會(huì)持續(xù)數(shù)周或數(shù)月，患者應(yīng)密切監(jiān)測PT的變化。

華法林與胺碘酮合用時(shí)，因其相互作用，使華法林抗凝作用增強(qiáng)，致患者INR升高，增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，在兩藥聯(lián)用時(shí)，需調(diào)整華法林劑量，控制INR在2.0～3.0，保證患者用藥安全；胺碘酮停用后，其致華法林抗凝作用增強(qiáng)仍會(huì)持續(xù)數(shù)周或數(shù)月，需密切關(guān)注患者PT，緩慢調(diào)整華法林用量，將INR控制在目標(biāo)值內(nèi)。臨床藥師在參與此患者的藥物治療中，通過學(xué)習(xí)華法林及胺碘酮的藥理學(xué)特性及相互作用機(jī)制，結(jié)合患者INR的變化，及時(shí)調(diào)整藥物劑量，做到個(gè)體化用藥指導(dǎo)，有效減少和避免藥物的不良事件發(fā)生。

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