陳 蕓 綜述，呂 湛，宋永硯 審校

(1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，四川南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教研室，四川南充 637000)

載脂蛋白B(ApoB)是載脂蛋白家族中相對(duì)分子質(zhì)量最大的成員，包括ApoB100和ApoB48兩種亞型。人ApoB100含有4 563個(gè)氨基酸殘基，相對(duì)分子質(zhì)量516×103；ApoB48含有2 152個(gè)氨基酸殘基，相對(duì)分子質(zhì)量270×103。在血漿中，所有致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白顆粒均含有一分子ApoB，其中乳糜微粒(CM)含有ApoB48，極低密度脂蛋白(VLDL)、中間密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和脂蛋白含有ApoB100。ApoB是致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白的主要結(jié)構(gòu)蛋白，也是被低密度脂蛋白受體(LDLR)所識(shí)別的功能蛋白，在調(diào)節(jié)脂蛋白代謝中有重要作用。具有抗動(dòng)脈粥樣硬化特性的高密度脂蛋白(HDL)不含有ApoB，因此在臨床上ApoB的血漿水平一般反映個(gè)體的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)性。ApoB與動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病(coronary heart disease,CHD)顯著相關(guān)。PENCINA等[1]研究發(fā)現(xiàn)，血漿ApoB水平與低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)相比較，其與心血管事件的關(guān)系更為密切。THANASSOULIS等[2]對(duì)7項(xiàng)安慰劑對(duì)照-他汀試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，綜合評(píng)價(jià)他汀治療后ApoB、LDL-C和non-HDL-C等指標(biāo)對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)降低的評(píng)價(jià)效果，結(jié)果顯示ApoB對(duì)他汀治療后心血管風(fēng)險(xiǎn)降低程度的評(píng)價(jià)效果最好，ApoB每降低一個(gè)單位，CHD風(fēng)險(xiǎn)降低程度比LDL-C多21.6%，比non-HDL-C多24.3%。本文綜述了近年來ApoB基因多態(tài)性與CHD相關(guān)性的研究進(jìn)展及內(nèi)在的分子機(jī)制。

1 ApoB基因及其多態(tài)性

ApoB100和ApoB48由同一ApoB基因編碼。ApoB基因位于人類2號(hào)染色體短臂上(2p23-24)，含有29個(gè)外顯子和28個(gè)內(nèi)含子，全長(zhǎng)43 kb。ApoB基因呈現(xiàn)高度多態(tài)性，在美國(guó)國(guó)家生物技術(shù)信息中心(NCBI)SNP數(shù)據(jù)庫(kù)(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/)中查詢，人ApoB基因內(nèi)部及周圍有大約5 000個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)，其中絕大部分分布在外顯子和內(nèi)含子區(qū)。根據(jù)這些多態(tài)性位點(diǎn)的特征可分為單核苷酸多態(tài)性，小片段插入/缺失多態(tài)性，小片段串聯(lián)重復(fù)次數(shù)多態(tài)性；根據(jù)在基因中的分布位置可分為5′端啟動(dòng)子區(qū)域多態(tài)性、外顯子區(qū)域多態(tài)性、內(nèi)含子區(qū)域多態(tài)性和3′端調(diào)控區(qū)多態(tài)性。在NCBI SNP數(shù)據(jù)庫(kù)中登記注冊(cè)的5′端啟動(dòng)子區(qū)多態(tài)性有122個(gè)(rs512535、rs934197等)，外顯子區(qū)多態(tài)性位點(diǎn)有2 742個(gè)(rs693、rs676210等)，內(nèi)含子區(qū)多態(tài)性有2 007個(gè)(rs12714269、rs12720826等)，3′端調(diào)控區(qū)多態(tài)性有67個(gè)(rs11687484、rs57437972等)。

2 ApoB基因多態(tài)性與CHD研究進(jìn)展

一系列病例-對(duì)照研究結(jié)果顯示，ApoB基因上的一些多態(tài)性位點(diǎn)與CHD顯著相關(guān)。其中，啟動(dòng)子區(qū)的rs934197位點(diǎn)，外顯子區(qū)的rs17240441、rs1042031、rs693和rs1801701位點(diǎn)及3′端調(diào)控區(qū)的VNTR位點(diǎn)與CHD的相關(guān)性較強(qiáng)。

2.1ApoB基因啟動(dòng)子區(qū)多態(tài)性與CHD 在ApoB基因啟動(dòng)子區(qū)的122個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)中，rs934197(-516C/T)被報(bào)道與CHD顯著相關(guān)，也有研究[3]探討rs512535位點(diǎn)與CHD的關(guān)系，但沒有發(fā)現(xiàn)二者之間具有顯著相關(guān)性。rs934197位點(diǎn)位于轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游-516 bp處，由胞嘧啶(C)變異成胸腺密度(T)產(chǎn)生。研究顯示，T為CHD風(fēng)險(xiǎn)等位基因[1-2]。T等位基因頻率在亞洲人中為0.12～0.29，高加索人中為0.30～0.38，非洲人中為0.09。我國(guó)漢族人群中發(fā)現(xiàn)T等位基因和TT基因型在CHD組中的出現(xiàn)頻率顯著高于對(duì)照組，回歸分析顯示T等位基因攜帶者較非攜帶者CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。rs512535多態(tài)性位于ApoB基因轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游-837 bp處，由腺嘌呤(A)變異成鳥嘌呤(G)生成。有關(guān)這個(gè)位點(diǎn)與CHD相關(guān)性的研究報(bào)道較少，在最近一項(xiàng)研究中，LIU等[4]在550例CHD患者和550名健康對(duì)照之間比較了rs512535多態(tài)性的基因型分布頻率，在兩組之間的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2ApoB基因外顯子區(qū)多態(tài)性與CHD 在ApoB基因外顯子區(qū)的2 742個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)中，rs17240441、rs1042031、rs693和rs1801701位點(diǎn)被廣泛報(bào)道與CHD相關(guān)。

2.2.1rs17240441位點(diǎn)與CHD rs17240441位點(diǎn)位于ApoB基因第1外顯子的信號(hào)肽編碼序列內(nèi)，由9個(gè)核苷酸小片段(GCAGCGCCA)的插入/缺失(Ins/Del)變異產(chǎn)生，結(jié)果導(dǎo)致ApoB蛋白信號(hào)肽中3個(gè)氨基酸殘基(Arg-Glu-Val)的插入或缺失，Ins等位基因信號(hào)肽含有完整的27個(gè)氨基酸殘基，Del等位基因信號(hào)肽只有24個(gè)氨基酸殘基。研究顯示，Del等位基因是CHD風(fēng)險(xiǎn)等位基因[3]，其出現(xiàn)頻率在亞洲人中為0.12～0.39，高加索人中為0.21～0.64，非洲人中為0.23～0.68。來自非洲突尼斯的一項(xiàng)病例-對(duì)照研究[3]結(jié)果顯示，Del等位基因顯著增加CHD患病風(fēng)險(xiǎn)。在高加索人中，以捷克男性為研究對(duì)象發(fā)現(xiàn)CHD組Del等位基因頻率顯著高于對(duì)照組。在亞洲人中，來自我國(guó)的一項(xiàng)病例-對(duì)照研究[5]沒有發(fā)現(xiàn)Del等位基因與CHD顯著相關(guān)。研究結(jié)果不一致的原因可能來自于樣本量、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及種族差異。LI[6]通過Meta分析綜合以往的研究數(shù)據(jù)，降低或消除樣本量、實(shí)驗(yàn)處理和種族對(duì)結(jié)果的影響，分析結(jié)果顯示Del等位基因和CHD顯著相關(guān)。最近，ZHANG等[7]進(jìn)一步按種族進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)在中國(guó)人中Del等位基因與CHD的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在其他人種中二者顯著相關(guān)。在中國(guó)人中Del等位基因與CHD的關(guān)系有待進(jìn)一步探討。

2.2.2rs1042031位點(diǎn)與CHD rs1042031(EcoRI)是存在于ApoB基因第29外顯子的一個(gè)錯(cuò)義突變位點(diǎn)，由G變異成A生成，相應(yīng)地ApoB多肽鏈第4 181位氨基酸殘基由谷氨酸(Glu)變成賴氨酸(Lys)。Glu和Lys雖然都是極性氨基酸，但酸堿性質(zhì)不一樣(Glu是酸性氨基酸，Lys是堿性氨基酸)，ApoB蛋白的結(jié)構(gòu)和功能可能因此而改變。研究表明，A等位基因是CHD的風(fēng)險(xiǎn)等位基因，其出現(xiàn)頻率在亞洲人中為0.02～0.09，高加索人中為0.12～0.21，非洲人中為0.15～0.18。在我國(guó)漢族人群中，YE等[5]研究發(fā)現(xiàn)CHD組的A等位基因頻率顯著高于對(duì)照組，但另外兩項(xiàng)病例-對(duì)照研究(均為漢族人群)卻沒有發(fā)現(xiàn)A等位基因與CHD相關(guān)[8-9]。最近，陳業(yè)達(dá)等[10]針對(duì)我國(guó)人群作了rs1042031與CHD易感性的Meta分析，對(duì)1992-2013年來自我國(guó)的10項(xiàng)類似研究進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，結(jié)果顯示rs1042031與CHD顯著相關(guān)，A等位基因是風(fēng)險(xiǎn)等位基因，該結(jié)果與同時(shí)期發(fā)表的另一項(xiàng)Meta分析一致[7]。在高加索人群中，報(bào)道rs1042031與CHD顯著相關(guān)，與對(duì)照組比較，A等位基因頻率在CHD組顯著升高。來自美國(guó)的一項(xiàng)針對(duì)超重/肥胖人群的研究中[11]，研究者分析了34個(gè)基因上的136個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)rs1042031和其他3個(gè)位點(diǎn)(ApoB rs1800479，CETP rs5880和LDLR rs2569538)與CHD顯著相關(guān)。TYBJAERG-HANSEN等[12]的研究中沒有觀察到rs1042031與CHD顯著相關(guān)。通過Meta分析，合并了1992-2000年針對(duì)高加索人的10項(xiàng)病例-對(duì)照研究，結(jié)果顯示rs1042031與CHD沒有顯著相關(guān)性。rs1042031與CHD的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究，需要進(jìn)一步的Meta分析對(duì)近年來新增加的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行合并，以明確二者之間的關(guān)聯(lián)性。

2.2.3rs693位點(diǎn)與CHD rs693(XbaI)是存在于ApoB基因第26外顯子的一個(gè)同義突變位點(diǎn)，由C變異成T生成，變異使第2 488位密碼子由ACC變成ACT，但所編碼的氨基酸并不發(fā)生改變，仍為蘇氨酸(Thr)。次要等位基因T出現(xiàn)頻率在亞洲人中為0.02～0.10，高加索人中為0.49～0.50，非洲人中為0.15～0.23。雖然國(guó)內(nèi)外對(duì)rs693多態(tài)性與CHD易感性進(jìn)行了大量的研究報(bào)道，但二者之間的關(guān)系還無定論，一些研究[5,9,13]表明T等位基因是CHD的風(fēng)險(xiǎn)等位基因，另一些研究[7,14-15]卻報(bào)道C等位基因與CHD易感關(guān)聯(lián)，還有一些研究[3,8,16-19]報(bào)道二者不相關(guān)。在亞洲人中，來自我國(guó)的兩項(xiàng)病例-對(duì)照研究均發(fā)現(xiàn)rs693與CHD顯著相關(guān)[5,9]，T等位基因攜帶者CHD易感性顯著升高，但在其他一些來自亞洲的研究中，包括漢族人[8,16]、哈薩克人[17-18]、印度人[3]、韓國(guó)人和日本人[19]，卻并沒有發(fā)現(xiàn)二者之間具有相關(guān)性。相反，馬娟等[14]報(bào)道T等位基因頻率在CHD組顯著低于對(duì)照組。在近年來針對(duì)中國(guó)人做的Meta分析結(jié)果也不盡一致，陳業(yè)達(dá)等[13]對(duì)1992-2013年發(fā)表的16項(xiàng)病例-對(duì)照研究進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，結(jié)果顯示rs693與CHD顯著相關(guān)，T等位基因是CHD的易感等位基因。然而，ZHANG等[7]和CHEN等[15]的Meta分析卻得出了相反的結(jié)果，在中國(guó)人中T等位基因攜帶者CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。究其原因，這兩項(xiàng)發(fā)表于2015年的Meta分析都存在納入文獻(xiàn)不全，在陳業(yè)達(dá)等[13]納入的16篇文獻(xiàn)和ZHANG等[7]納入的15篇文獻(xiàn)中，僅5篇文獻(xiàn)是相同的，其他大部分文獻(xiàn)沒有納入分析。在高加索人中，迄今還沒有研究證明T等位基因是CHD的風(fēng)險(xiǎn)等位基因，相反，研究報(bào)道[12]T等位基因是CHD的保護(hù)性等位基因。有趣的是，在一項(xiàng)針對(duì)高加索人的Meta分析中，報(bào)道盡管T等位基因攜帶者LDL-C和ApoB水平升高，但CHD發(fā)病率卻顯著降低。rs693多態(tài)性與CHD易感性之間的關(guān)系還有待于進(jìn)一步研究，在中國(guó)人中需要全面檢索文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，在高加索人中還需要設(shè)計(jì)大樣本、多中心的病例-對(duì)照研究進(jìn)一步探索。

2.2.4rs1801701位點(diǎn)與CHD rs1801701(MspI)是存在于ApoB基因第26外顯子的一個(gè)錯(cuò)義突變位點(diǎn)，由G變異成A生成。該變異導(dǎo)致ApoB多肽鏈3 611位氨基酸殘基由精氨酸(Arg)變成谷氨酰胺(Gln)。研究表明，次要等位基因A可能是CHD易感等位基因，其出現(xiàn)頻率在亞洲人中為0～0.08，高加索人中為0.09～0.15，非洲人中為0.01～0.06。徐瓊等[20]在我國(guó)漢族人群中，發(fā)現(xiàn)rs1801701多態(tài)性與CHD顯著相關(guān)，A等位基因在CHD組的出現(xiàn)頻率顯著高于健康對(duì)照組。在高加索人中，發(fā)現(xiàn)A等位基因在CHD組的出現(xiàn)頻率較對(duì)照組顯著升高。但在其他幾項(xiàng)研究中，研究人群包括中國(guó)漢族人[8]、中國(guó)哈薩克人[18]和高加索人[12]，均沒有發(fā)現(xiàn)rs1801701多態(tài)性與CHD易感性存在顯著關(guān)聯(lián)性。需要Meta分析對(duì)這些類似研究進(jìn)行合并，消除樣本量、種族和環(huán)境因素對(duì)研究結(jié)果的影響，以明確rs1801701多態(tài)性與CHD的關(guān)系。

2.2.5其他外顯子多態(tài)性位點(diǎn)與CHD 在外顯子區(qū)，除了rs17240441、rs1042031、rs693和rs1801701位點(diǎn)與CHD相關(guān)性研究報(bào)道較多外，其他位點(diǎn)如rs1367117(外顯子4)[11]、rs679899(外顯子14)[4,11]、rs676210(外顯子25)[4]和rs1042034(外顯子29)[11]等與CHD的相關(guān)性也有一些報(bào)道。在這些位點(diǎn)中，僅rs676210被報(bào)道與CHD顯著相關(guān)，G等位基因顯著增加CHD患病風(fēng)險(xiǎn)[4]。rs676210是位于第25外顯子的一個(gè)錯(cuò)義突變，由G變異成A生成，所對(duì)應(yīng)的2 739位脯氨酸殘基變成亮氨酸殘基。

2.3ApoB基因內(nèi)含子區(qū)多態(tài)性與CHD ApoB基因內(nèi)含子區(qū)多態(tài)性位點(diǎn)與CHD的相關(guān)性研究報(bào)道不多，盡管大多數(shù)內(nèi)含子區(qū)變異位點(diǎn)對(duì)CHD易感性沒有顯著影響[4,11]，但也有少數(shù)研究結(jié)果顯示位于內(nèi)含子區(qū)的多態(tài)性位點(diǎn)也會(huì)顯著影響CHD發(fā)病率。來自美國(guó)西弗吉尼亞州的一項(xiàng)研究[11]發(fā)現(xiàn)，在超重/肥胖高加索人群中，位于第27內(nèi)含子的rs1800479多態(tài)性與CHD顯著相關(guān)，次要等位基因G是CHD易感等位基因。在我國(guó)漢族人群中，朱名安等[21]報(bào)道存在于第20內(nèi)含子的四核苷酸串聯(lián)重復(fù)序列 (TTTA)n多態(tài)性與CHD顯著相關(guān)，重復(fù)12次的等位基因可能是CHD易感等位基因。一些基因表達(dá)調(diào)控元件存在于內(nèi)含子，因此如果變異位點(diǎn)存在于內(nèi)含子區(qū)的表達(dá)調(diào)控元件內(nèi)，也就會(huì)影響基因表達(dá)和CHD易感性[22]。

2.4ApoB基因3′調(diào)控區(qū)多態(tài)性與CHD 在ApoB基因3′端最后一個(gè)外顯子(第29外顯子)下游185 bp處，存在1個(gè)15 bp(ATA ATT AAA TAT TTT)的可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列多態(tài)性(variable number tandem repeat,VNTR)，其重復(fù)次數(shù)在亞洲人中為22～60次，高加索人中為25～53次，非洲人中為31～51次。一般將重復(fù)次數(shù)在36次以上命名為大等位基因，小于36次命名為小等位基因。一系列研究結(jié)果顯示大等位基因可能是CHD易感等位基因。YE等[5]在我國(guó)漢族人群中研究發(fā)現(xiàn)大等位基因(重復(fù)次數(shù)大于39)頻率在CHD組中較對(duì)照組顯著升高，這一研究結(jié)果與后來的研究[23]一致。在高加索人群中，發(fā)現(xiàn)重復(fù)次數(shù)大于或等于38的大等位基因與CHD顯著相關(guān)。來自非洲的研究[3]也發(fā)現(xiàn)重復(fù)次數(shù)大于36的大等位基因在CHD組的出現(xiàn)頻率較對(duì)照組顯著增加。但是其他幾項(xiàng)來自亞洲[24]和歐洲的病例-對(duì)照研究沒有觀察到VNTR多態(tài)性與CHD顯著相關(guān)。需要Meta分析對(duì)這些研究數(shù)據(jù)進(jìn)行合并，消除樣本量、種族等影響，以明確VNTR多態(tài)性與CHD的相關(guān)性。

3 ApoB基因多態(tài)性與CHD的關(guān)聯(lián)機(jī)制

血脂異常是CHD的主要危險(xiǎn)因素，占人群歸因危險(xiǎn)度的50%。ApoB基因多態(tài)性主要通過改變血脂水平而影響CHD的發(fā)生、發(fā)展。

3.1通過升高血漿ApoB水平導(dǎo)致CHD 所有致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白顆粒(包括CM、VLDL、IDL、LDL和脂蛋白a)均含有1分子ApoB，因此ApoB的血漿濃度反映了致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白顆粒數(shù)量的多少。致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白顆粒數(shù)量與CHD密切相關(guān)，顆粒數(shù)越多，CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高[25]。因此，ApoB血漿水平升高，CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。與ApoB血漿水平升高相關(guān)聯(lián)的ApoB基因多態(tài)性位點(diǎn)有5′端啟動(dòng)子區(qū)的rs934197[26]，外顯子區(qū)的rs17240441[3]、rs1042031、rs693和rs676210[4]，3′端調(diào)控區(qū)的VNTR多態(tài)性。這些變異位點(diǎn)升高ApoB血漿水平的機(jī)制之一是促進(jìn)ApoB基因表達(dá)，SPOSITO等[26]在肝細(xì)胞HepG2中分別轉(zhuǎn)入含rs934197 CC和TT基因型的ApoB基因，結(jié)果TT基因型的ApoB基因表達(dá)顯著增強(qiáng)。

3.2通過升高血漿三酰甘油(TG)水平導(dǎo)致CHD 高三酰甘油血癥(HTG)是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，與CHD直接相關(guān)[27-28]。血漿TG水平升高是構(gòu)成CHD剩留風(fēng)險(xiǎn)的重要表型。研究顯示，即使他汀類藥物治療使LDL-C水平達(dá)標(biāo)，血漿TG增高者(TG≥200 mg/dL)發(fā)生急性冠脈綜合征的風(fēng)險(xiǎn)仍較TG<200 mg/dL者增高50%。與血漿TG水平升高相關(guān)聯(lián)的ApoB基因多態(tài)性位點(diǎn)有第26外顯子的rs693位點(diǎn)[29]，第29外顯子的rs1042031位點(diǎn)和3′端調(diào)控區(qū)VNTR多態(tài)性。

3.3通過升高血漿TC和LDL-C水平導(dǎo)致CHD 高膽固醇血癥是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃(NCEP)成人治療組第3次報(bào)告和2013美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(ACC/AHA)治療血膽固醇降低成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)風(fēng)險(xiǎn)指南[30]均認(rèn)為L(zhǎng)DL-C是導(dǎo)致CHD的主要危險(xiǎn)因素，作為預(yù)防和治療CHD的一級(jí)指標(biāo)，其他脂質(zhì)參數(shù)作為二級(jí)或補(bǔ)充指標(biāo)。與血漿TC水平升高相關(guān)聯(lián)的ApoB基因多態(tài)性位點(diǎn)有啟動(dòng)子區(qū)的rs934197位點(diǎn)[18,20]，外顯子區(qū)的rs17240441和3′端調(diào)控區(qū)VNTR多態(tài)性[23]。與血漿LDL-C水平升高相關(guān)聯(lián)的ApoB基因多態(tài)性位點(diǎn)有啟動(dòng)子區(qū)的rs934197位點(diǎn)[26]和外顯子區(qū)的rs17240441。

3.4通過降低血漿HDL-C水平導(dǎo)致CHD HDL的功能是將膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)至肝，肝臟將膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼幔偻ㄟ^膽道系統(tǒng)排出體外。HDL-C水平降低意味著逆向轉(zhuǎn)運(yùn)至肝的膽固醇減少，膽固醇滯留于血漿，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。與血漿HDL-C水平降低相關(guān)聯(lián)的ApoB基因多態(tài)性位點(diǎn)有外顯子區(qū)的rs17240441[29]和rs693[14]，3′端調(diào)控區(qū)VNTR多態(tài)性[9]。

4 展 望

近年來，各國(guó)科學(xué)家對(duì)ApoB基因多態(tài)性與CHD的相關(guān)性做了大量的探索性工作，基本明確了啟動(dòng)子區(qū)的rs934197位點(diǎn)，外顯子區(qū)的rs17240441、rs1042031、rs693和rs1801701位點(diǎn)和3′端調(diào)控區(qū)的VNTR位點(diǎn)與CHD相關(guān)聯(lián)，也進(jìn)行了初步的機(jī)制探討。但是，絕大部分研究結(jié)果來自于小樣本的病例-對(duì)照研究，研究群體單一，更沒有進(jìn)行多群體的相互印證。部分位點(diǎn)的研究結(jié)果不一致，甚至相互矛盾。因此，需要開展多中心、多種族、大樣本的前瞻性病例-對(duì)照研究，甚至全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)，明確ApoB基因內(nèi)的CHD易感多態(tài)性位點(diǎn)，為闡明CHD發(fā)病的遺傳機(jī)制及其防治提供理論依據(jù)。

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