李東哲，劉美曉，宋成軍△，陳志宏△

（1.承德醫(yī)學(xué)院人體解剖學(xué)教研室，河北承德 067000；2.滄州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校）

PI3K/Akt信號通路及PTEN與糖尿病腎病研究進(jìn)展

李東哲1，劉美曉2，宋成軍1△，陳志宏1△

（1.承德醫(yī)學(xué)院人體解剖學(xué)教研室，河北承德 067000；2.滄州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校）

糖尿病腎?。籔I3K/Akt；PTEN；研究進(jìn)展

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病發(fā)展過程中最常見的微血管病變，也是糖尿病嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一，其最終導(dǎo)致的終末期腎功能衰竭(ESRD)是糖尿病高病死率的主要原因，嚴(yán)重威脅著人類的健康[1-2]。DN的致病因素復(fù)雜多變，具體的分子機制尚不明確。近年來，國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為，DN的發(fā)生發(fā)展與PI3K/Akt的過度激活關(guān)系密切。PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在細(xì)胞生長、增殖、凋亡、分化及葡萄糖代謝過程中發(fā)揮重要作用[3]，它受到上游多種分子的調(diào)節(jié)以維持細(xì)胞和生命的穩(wěn)態(tài)，例如胰島素、生長因子的正向調(diào)節(jié)及PTEN的負(fù)向調(diào)節(jié)[4-5]。PTEN是迄今發(fā)現(xiàn)的第一個也是唯一一個具有磷酸酶活性的抑癌基因。然而近年來研究表明，PTEN基因的功能不只局限于抑癌作用，其在DN發(fā)病機制中的調(diào)節(jié)功能日益受到重視。為此，現(xiàn)將PI3K/Akt信號通路及PTEN與DN的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

PI3K/Akt信號通路是體內(nèi)的一個基礎(chǔ)信號通路，在細(xì)胞的生長、分化、增殖、凋亡及糖代謝等一系列活動發(fā)揮了重要作用；同時，PI3K/Akt信號通路也是胰島素的主要下游通路。胰島β細(xì)胞分泌的胰島素首先與肝細(xì)胞膜表面的IR結(jié)合，激活的IR使IRS-1/2酪氨酸位點磷酸化而激活，進(jìn)而激活PI3K。活化后的PI3K可以特異性催化磷酯酰肌醇（PI）3位羥基磷酸化進(jìn)而產(chǎn)生具有第二信使作用的激酶，進(jìn)一步激活A(yù)kt。而Akt位于這一通路的中心環(huán)節(jié)，活化的Akt通過調(diào)節(jié)包括GSK3、FoxO1、Bad在內(nèi)的一系列下游分子，靈活地參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及代謝等活動。PI3K/Akt信號通路的上游除了受胰島素調(diào)控之外，還受生長因子、PTEN等其它因子的調(diào)節(jié)。

1.1 PI3K PI3K是參與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要信號分子之一，根據(jù)其結(jié)構(gòu)和作用底物的特異性，一般分為3個亞型：Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型[6]，研究最為廣泛的是直接能被細(xì)胞表面受體激活的Ⅰ型。三型PI3K均具有磷脂酶活性，其中Ⅰ型PI3K在細(xì)胞內(nèi)主要磷酸化磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(phosphatidyalinositol-4，5-bisphosphate，PI-4，5-P2，PIP2)的3位羥基生成磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(phosphatidyalinositol-3，4，5-triphosphate，PI-3，4，5-P3，PIP3)[7]。PIP3在細(xì)胞內(nèi)作為第二信使結(jié)合并激活多種靶蛋白，引起信號級聯(lián)反應(yīng)，最終調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能[8-9]。除Ⅱ型PI3K外，其它兩型還具有內(nèi)源性蛋白激酶活性，使其自身或其它調(diào)節(jié)蛋白磷酸化，Ⅰ型PI3K還可通過自磷酸化水平調(diào)節(jié)其磷脂激酶活性。Ⅰ型PI3K又分為ⅠA和ⅠB兩種亞型，ⅠA亞型的PI3K能被受體酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)、G蛋白偶聯(lián)受體及小G蛋白RAS激活，而ⅠB亞型PI3K的激活是直接與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合實現(xiàn)的[10]。PI3K是調(diào)節(jié)許多生命活動的關(guān)鍵酶，由調(diào)節(jié)亞基p85(包括p85α/β/γ)和催化亞基p110(包括p110α/β/γ/δ)組成的異二聚體。哺乳動物PI3K的調(diào)節(jié)亞基p85主要介導(dǎo)受體的結(jié)合及酶的定位；催化亞基p110α/β在多種組織中廣泛表達(dá)，而p110γ/δ主要在白細(xì)胞中表達(dá)[11]。在胰島素、生長因子和PTK的相互作用下，PI3K的調(diào)節(jié)亞單位p85將催化亞單位p110招募到細(xì)胞膜上并激活，順利催化PIP2生成PIP3[12]，這一過程是激活A(yù)kt的首要調(diào)節(jié)。

1.2 Akt 絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(serine-threonine kinase，Akt)是存在于人類染色體中的反轉(zhuǎn)錄病毒鼠類胸腺瘤病毒(T-8 strain from AKR/J mouse，Akt8)V-Akt致癌基因的同源物，因其與蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)和蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)有很高的同源性，故又被稱為蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)。Akt是PI3K下游的一個重要的靶激酶，共有3種亞型：Akt1/PKBα、Akt2/PKBβ和Akt3/PKBγ。其中，Akt1廣泛表達(dá)于多種組織，Akt2主要表達(dá)于胰島素敏感型組織，Akt3則主要高表達(dá)于大腦和睪丸。這3種亞型的Akt在氨基酸序列上約有80%的同源性，結(jié)構(gòu)也非常相似，均由N端的PH結(jié)構(gòu)域、中間的激酶催化域和C端的調(diào)節(jié)域3個不同的功能域組成。完整的PH結(jié)構(gòu)域是Akt激活的必要條件，可調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)-脂質(zhì)的相互作用。中部的激酶區(qū)包含Thr308磷酸化位點，而Akt完全活化所需磷酸化的另一位點Ser473則位于羧基端的調(diào)節(jié)域[13-14]。PIP3不能直接激活A(yù)kt，只能使Akt轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜上并使Akt的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，進(jìn)一步被磷酸肌醇依賴性激酶(phosphoinositide-dependent kinase ，PDK)磷酸化。PDK同時催化Ser473和Thr308兩個位點磷酸化，才能完全激活A(yù)kt[15]，活化的Akt隨后從細(xì)胞膜釋放到細(xì)胞漿，進(jìn)一步磷酸化GSK-3、FoxOs、Bad、mTOR等蛋白引起信號通路的級聯(lián)反應(yīng)，介導(dǎo)胰島素及多種生長因子誘發(fā)的細(xì)胞生長、增殖、凋亡及糖代謝等[16]。

2 PTEN

PTEN(人第10號染色體缺失的磷酸酶，phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten，PTEN)基因是與磷酸酶及張力蛋白同源的人類第10號染色體丟失的磷酸酶基因，該基因編碼的蛋白質(zhì)同時具有脂質(zhì)磷酸酶和蛋白磷酸酶雙重特異性磷酸酶活性[17]。PTEN自1997年被不同的研究小組分別用不同的實驗方法發(fā)現(xiàn)以來，迅速引起廣泛關(guān)注，一直是國內(nèi)外研究的熱點[18-20]。早期研究[18]已成功將PTEN基因定位于人染色體雜合性缺失高發(fā)區(qū)10q23.3上，全長200kb，有9個外顯子和8個內(nèi)含子，其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物編碼由403個氨基酸組成的蛋白質(zhì)。PTEN主要包含兩個功能區(qū)域（氨基酸磷酸酶區(qū)域和與脂質(zhì)結(jié)合的C2區(qū)域）和三個結(jié)構(gòu)區(qū)域（氨基端、羧基端和羧基端尾區(qū)的PDZ接口）。PTEN的N端包含磷酸酯酶區(qū)域和簡短的PIP2結(jié)合區(qū)域，C段包含C2區(qū)域和2個PEST序列，及1個包含PDZ結(jié)構(gòu)域蛋白的結(jié)合位點。PTEN的N端的非編碼區(qū)含有多個重復(fù)的CGG序列，這為甲基化提供了基礎(chǔ)。而PTEN的高甲基化會使基因處于靜止?fàn)顟B(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致PTEN轉(zhuǎn)錄效率降低及PTEN蛋白的減少和缺失。非編碼區(qū)后是開放讀框，其中第5外顯子編碼的氨基酸包含酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTPs）區(qū)，該區(qū)含有雙重特異性磷酸酶（dual specificity phosphatase，DSPs）催化序列，該序列是PTEN蛋白的核心。若此區(qū)發(fā)生突變，PTEN磷酸酶活性則消失，而且基本殘基的突變使得C2區(qū)結(jié)合膜磷脂的作用減弱，降低PTEN的膜親和力，從而使PTEN不能發(fā)揮正常的功能。C末端尾區(qū)含有PDZ(PSD95/Dlg/ZO-l)結(jié)構(gòu)域和CK2磷酸化位點（如S370、S380、和T382等），對PTEN蛋白穩(wěn)定性和磷酸酶活性有非常重要的調(diào)節(jié)作用。PDZ區(qū)的突變將會改變第8或9外顯子編碼的蛋白質(zhì)表型，影響突變體的穩(wěn)定性和生物酶活性。PTEN蛋白C端尾部磷酸化位點的磷酸化/去磷酸化修飾與PTEN的穩(wěn)定性及活性有關(guān)[21]。當(dāng)PTEN被磷酸化時，其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性增高，而酶活性顯著降低[22]；當(dāng)其去磷酸化時，酶活性增強[23]。因此，分子構(gòu)象的改變也是PTEN滅活的機制之一。PTEN基因是評價眾多腫瘤預(yù)后的指標(biāo)，研究其作用機制對腫瘤的診斷及基因治療具有重要意義。另外，PTEN在細(xì)胞生長、凋亡、黏附、遷移及浸潤等方面也具有重要作用。

3 PTEN與PI3K/Akt通路

磷酸化和去磷酸化是細(xì)胞調(diào)控的重要方式。PTEN具有蛋白磷酸酶和脂質(zhì)磷酸酶雙重活性，它可通過去磷酸化修飾其它的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)。PTEN作為PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的上游抑制因子，正是依賴其脂質(zhì)磷酸酶活性通過去除磷酸基參與細(xì)胞活動的調(diào)節(jié)[24]。目前，醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為，PI3K的脂質(zhì)產(chǎn)物PIP3是PTEN的生理底物[25]。在體內(nèi)，PTEN可特異性地使PIP3(PI-3，4，5-P3)的3’位磷酸基團脫磷酸成為PIP2(PI-4，5-P2)，降低細(xì)胞內(nèi)PIP3的濃度，拮抗PI3K的信號傳導(dǎo)，從而抑制Akt的激活[26]。PTEN正是借此調(diào)控PI3K/Akt信號通路的活化以及下游信號因子級聯(lián)反應(yīng)在體內(nèi)的平衡。一旦PTEN基因發(fā)生突變或缺失，導(dǎo)致其蛋白質(zhì)合成異?；蚴茏瑁沟肞TEN蛋白表達(dá)水平降低，使PIP3去磷酸化為PIP2的作用減弱，以致PIP3在細(xì)胞內(nèi)過度積聚，必將使PI3K/Akt轉(zhuǎn)導(dǎo)通路持續(xù)處于活化狀態(tài)，最終導(dǎo)致細(xì)胞的增殖或凋亡失去控制，引發(fā)一系列疾病[27-28]。因此，PTEN常被認(rèn)為是PI3K/Akt信號通路的“開關(guān)”。

4 PI3K/Akt信號通路和PTEN與糖尿病腎病

4.1 PI3K/Akt信號通路與糖尿病腎病 PI3K/Akt信號通路是DN中一條重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，調(diào)控疾病的發(fā)生發(fā)展。近年來研究發(fā)現(xiàn)，DN的發(fā)生發(fā)展與PI3K/Akt信號通路的過度激活密切相關(guān)。張翠香等[29]免疫組化染色結(jié)果顯示，DN模型組大鼠腎組織中PI3K與AKT均被激活；Kasinath等[30]研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，DN模型組大鼠腎皮質(zhì)中PI3K及Akt活性升高。蛋白尿是DN重要的臨床特征，研究表明[31]，足細(xì)胞，即腎小球臟層上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的異常是造成DN患者出現(xiàn)蛋白尿的主要因素。邢玲玲等[32]的研究結(jié)果提示，PI3K/Akt信號通路的激活可介導(dǎo)足細(xì)胞的損傷，與國外Wang等[33]的研究結(jié)論一致。另有國外研究者觀察到[34]，在DN病情進(jìn)展過程中，轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）過度激活PI3K/Akt信號通路，參與了腎小管上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化過程。

4.2 PTEN與糖尿病腎病 體內(nèi)外實驗[43-44]均表明，PTEN的降低可能與DN的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。國內(nèi)研究結(jié)果也證實[29]，與正常對照組相比，DN模型組大鼠腎小球中PTEN蛋白表達(dá)下降，并且隨著PTEN在DN腎臟表達(dá)的下調(diào)，足細(xì)胞損傷和尿蛋白逐漸加重[35]，與國外相關(guān)報道[36]一致，提示PTEN可能是腎臟的一個保護基因。足細(xì)胞特異的胰島素信號通路受損，參與DN的發(fā)生[38]。有研究顯示[42]，在某些疾病狀態(tài)下，通過穩(wěn)定PI3K/Akt信號通路能有效緩解足細(xì)胞的損傷，降低蛋白尿發(fā)生率。楊辰等[37]的研究顯示，中藥黃芪菟箭合劑可通過提高DN大鼠腎臟PTEN的活性和mRNA表達(dá)水平，調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號通路的活性，降低Akt和p-Akt的表達(dá)。另外，國內(nèi)研究者[39，41]采用轉(zhuǎn)染、重組等技術(shù)表明，PTEN能抑制TGF-β1誘導(dǎo)的PI3K/Akt通路的激活及所產(chǎn)生的致纖維化效應(yīng)，與Shemesh等[40]的研究結(jié)論一致。

綜上所述，DN的發(fā)病機制與PI3K/Akt信號通路密切相關(guān)，而PTEN可能通過抑制PI3K/Akt的過度激活來調(diào)控DN的發(fā)生發(fā)展。進(jìn)一步了解PTEN與PI3K/Akt信號通路，探索二者相互作用的分子機制及其它下游靶分子，并以此開發(fā)出PTEN/PI3K/Akt通路特異性藥物，可能給DN的治療帶來新的啟發(fā)。

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R692.6

A

1004-6879（2018）01-0069-05

△ 通訊作者

2017-09-19）

(綜述講座欄目編輯：張玉亭)