程 然，徐小元

2015年發(fā)布在《柳葉刀》的全球疾病負擔研究的數據中，因肝硬化導致的病死率由1990年的第18位上升至第13位，死亡人數較1990年增加43.7%[1]。肝硬化常導致門靜脈高壓癥，患者臨床主要表現為腹水、食管胃靜脈曲張或破裂出血、肝性腦病等[2]。評價門靜脈壓力的金標準是測量肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient,HVPG），正常值為3～5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），≥12 mmHg是形成靜脈曲張破裂出血的閾值[3]。

國內外學者對肝硬化門靜脈高壓形成的機制研究在不同時期形成兩個學說：“后向血流學說”和“前向血流學說”?！昂笙蜓鲗W說”認為肝硬化門靜脈高壓始動因素是肝內阻力增加，導致經門靜脈入肝血液受阻，門靜脈壓力增高?！扒跋蜓鲗W說”認為肝硬化門靜脈高壓形成后全身擴血管物質代償性增加導致心輸出量增加、外周血管擴張，回流入門靜脈的血流增多，從而加重了門靜脈高壓[4]。目前治療門靜脈高壓的藥物研究多基于這兩種學說。

2016版《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[2]（指南）中推薦的用于食管胃靜脈曲張破裂出血（esophagogastric variceal bleeding,EVB）的一級與二級預防的主要藥物——非選擇性β受體阻滯劑（non-selective β-blockers,NSBB）主要是通過減少門靜脈血流量來降低門靜脈壓力[4]。自1980年Lebrec等[5]首次提出NSBB——普萘洛爾可以有效降低門靜脈壓力，減少靜脈曲張破裂出血風險。NSBB治療門靜脈高壓逐漸在臨床上得到應用。臨床試驗證明新型NSBB——卡維地洛降低門靜脈壓力的效果優(yōu)于普萘洛爾[6]。本文就卡維地洛在肝硬化門靜脈高壓患者中的作用、研究進展綜述如下。

1 卡維地洛藥理機制及不良反應

作為新型的第三代NSBB藥物，卡維地洛β受體阻滯作用是普萘洛爾的2～4倍，同時還具有α1受體阻滯的作用[7]。它降低門靜脈壓力的具體機制包括：阻斷心臟β1受體，使心率減慢，心輸出量降低；阻斷內臟血管β2受體，使內臟血管收縮，從而降低門靜脈壓力；阻斷α1受體，擴張周圍血管，改善肝臟微循環(huán)，促進血鈉排出，增加腎血流的灌注，改善腎功能[8]。此外它的一些代謝產物是潛在的抗氧化劑[8]，能消除體內產生過量的自由基，保護心、腦、神經元、血管的內皮細胞，有利于保護曲張的胃食管靜脈。

卡維地洛具有高度的親脂及親蛋白能力，患者口服后表現為線性藥代動力學特征。它主要經肝臟代謝，大部分的代謝產物通過膽汁排泄。因此嚴重肝損傷患者中卡維地洛的代謝及清除率下降，且低蛋白血癥影響卡維地洛的結合，游離的卡維地洛血藥濃度升高，可能導致低血壓、心動過緩等不良反應[9]。卡維地洛在肝硬化靜脈曲張患者中使用的安全性已經臨床試驗證實[10]。但臨床試驗中，其應用劑量從6.25 mg（1次/d）到25.00 mg（1次/d）不等。Maharaj等[9]分析比較這些臨床試驗，指出血壓低、心動過緩等不良反應發(fā)生率隨卡維地洛劑量增加而增加。Rasool等[11]從病理生理機制方面模擬肝硬化患者藥代動力學，認為正常人口服卡維地洛25.000 mg血藥濃度等同于肝硬化Child-Pugh A級患者口服9.375 mg，Child-Pugh B級4.680 mg，Child-Pugh C 級 2.340 mg。因此 Maharaj等[9]推薦肝硬化患者可以從卡維地洛3.125 mg 2次/d開始口服，2016版指南中推薦卡維地洛用于肝硬化食管胃靜脈曲張預防的起始劑量為6.250 mg 1次/d，如耐受可于1周后增至12.500 mg 1次/d，同時密切監(jiān)測患者血壓、心率及血糖變化。

2 卡維地洛和普萘洛爾對肝硬化門靜脈高壓血流動力學影響的比較

2015版《肝硬化門靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血的診治共識》[3]（共識）指出：HVPG 下降至12 mmHg以下或較基線水平下降≥20%可有效預防靜脈曲張破裂出血，降低發(fā)生腹水、肝性腦病和死亡的風險，亦稱為HVPG應答。由于HVPG測量較難實現，靜息心率下降到基礎心率的75%或靜息心率達50～60次/min亦可認為HVPG應答。

2014年一項納入5項研究的薈萃分析結論顯示：無論是急性、長期HVPG應答還是整體HVPG下降程度，卡維地洛組均優(yōu)于普萘洛爾組[12]。一項納入104例食管靜脈曲張未曾出血患者的奧地利臨床試驗中，予普萘洛爾（80.00～160 .00 mg/d）治療，HVPG應答者被保留為普萘洛爾組，無應答者改為口服卡維地洛（6.25～50.00 mg/d），為卡維地洛組。大約36%（37/104）的患者對普萘洛爾有血流動力學應答。普萘洛爾無應答者中，56%（38/67）對卡維地洛產生HPVG應答。且口服卡維地洛（12.50 mg/d）與普萘洛爾（100.00 mg/d）相比，HVPG降低更顯著。并在之后2年的隨訪中，卡維地洛組出血率、失代償發(fā)生率、出血相關病死率顯著低于普萘洛爾組[13]。

但是各研究中納入的患者病情的嚴重程度以及服用藥物劑量及隨訪時間的不同，可能也會得出不同的結果。一項選取36例門脈高壓患者的印度的臨床試驗中，隨機給予卡維地洛12.5 mg/d（n = 18）vs.普萘洛爾80.0 mg/d（n = 18），在給藥的即刻及7 d后患者的HVPG應答差異無統(tǒng)計學意義[14]。而且部分報道認為雖然卡維地洛能降低出血率，但這是在明顯降低平均動脈壓以及增加合并腹水患者利尿劑用量的基礎上達到的[15]。

卡維地洛較普萘洛爾可能更容易引起HVPG應答，可用于對普萘洛爾無反應的患者，但卡維地洛較普萘洛爾更易引起低血壓和水腫。

3 卡維地洛用于EVB的一級預防

EVB的一級預防主要目的是防止患者靜脈曲張進展，預防中、重度靜脈曲張破裂出血，提高生存率。2016版指南推薦輕度靜脈曲張破裂出血風險較大（Child-Pugh B、C級或紅色征陽性）患者使用NSBB一級預防，中、重度曲張的食管胃靜脈破裂出血風險較大者選用NSBB或內鏡下套扎術（endoscopic variceal ligation,EVL）一級預防，出血風險不大者，首選NSBB一級預防，不能耐受者可選用EVL。

一項共納入19項隨機對照試驗的丹麥薈萃試驗，對比分析了NSBB與EVL在靜脈曲張一級預防的效果，結論是EVL在預防靜脈曲張破裂出血方面較NSBB有效，但并不能降低患者病死率[16]。

作為新型NSBB，卡維地洛是否能產生更好的效果呢？英國一項多中心隨機對照試驗納入152例肝硬化門靜脈高壓患者，隨機分為卡維地洛組（77例）vs.EVL組（75例），比較2組在EVB的一級預防中的安全性和療效，這2組患者基線情況差異無統(tǒng)計學意義，平均隨訪20個月。得出結論：卡維地洛組首次出血發(fā)生率低于EVL組，2組總病死率及出血相關病死率差異無統(tǒng)計學意義[17]。然而埃及的一項納入264例肝硬化患者的試驗中，將患者隨機分為EVL組（88例）vs.普萘洛爾組（92例）vs.卡維地洛組（84例），3組基線特征相似（62%患者為女性，病因以丙型肝炎為主，半數以上患者Child-Pugh C級）。通過1年的隨訪研究，得出結論：EVL組預防首次出血效果最好，卡維地洛其次，普萘洛爾效果最差。而從并發(fā)癥來看，口服普萘洛爾的并發(fā)癥發(fā)生率最高，顯著高于EVL組。同時研究者認為EVL效果與內鏡醫(yī)生的操作水平密切相關，可能會對試驗結果有一定影響[18]。一項巴基斯坦的隨訪研究認為卡維地洛和EVL在降低靜脈曲張首次出血率、出血相關病死率、整體病死率方面差異無統(tǒng)計學意義，然而卡維地洛經濟性明顯優(yōu)于EVL[19]。

目前卡維地洛的臨床經驗尚不充分，在推薦使用卡維地洛進行一級預防前，仍需要大樣本的臨床隨機對照試驗長程隨訪藥物的安全性及療效。

4 卡維地洛用于EVB的二級預防

EVB的二級預防是指患者在靜脈曲張破裂出血后預防其再次出血。肝硬化門靜脈高壓患者首次發(fā)生EVB停止后，1～2年內再次出血的發(fā)生率為60%，病死率為33%。2016版指南中指出對于未接受一級預防的患者，二級預防可選擇NSBB、內鏡單獨治療或聯(lián)合治療；對于已接受NSBB一級預防但應答差或不能耐受者，可改為內鏡治療，如果內鏡或外科手術治療不可行，可以NSBB聯(lián)合單硝酸異山梨酯。治療時機一般選擇在首次靜脈曲張破裂出血得到有效控制后1周內。

在臺灣的一項納入了121例曾有消化道出血的肝硬化患者的臨床試驗中，研究者將患者隨機分為卡維地洛組（61例）vs.納多洛爾+5-單硝酸異山梨酯組（60例），平均隨訪時間為30個月。2組患者曲張靜脈再出血發(fā)生率及出血相關病死率差異無統(tǒng)計學意義。但卡維地洛組嚴重不良反應的發(fā)生率明顯低于納多洛爾+5-單硝酸異山梨酯組[20]。

Stanley等[21]在一項前瞻性臨床研究中，選取了64例在首次靜脈曲張破裂出血發(fā)生后5 d情況穩(wěn)定且未服用NSBB的患者，將其隨機分為卡維地洛組（33例）和EVL組（31例），2組患者基線情況相似（以酒精性肝硬化為主，年齡及Child-Pugh評分差異沒有統(tǒng)計學意義），平均隨訪26個月。2組患者再次出血的發(fā)生率、出血相關病死率及并發(fā)癥的發(fā)生率差異沒有統(tǒng)計學意義，但卡維地洛組病死率較EVL組明顯降低。

卡維地洛較EVL和聯(lián)合用藥并未顯示明顯優(yōu)勢，2015版共識及2016版指南中均指出NSBB聯(lián)合內鏡治療可作為二級預防的標準治療方案，可進行大樣本、多中心、前瞻性的隨機對照試驗來比較單獨使用卡維地洛、EVL和二者聯(lián)合治療在預防再出血發(fā)生率、降低出血相關病死率方面的效果。

5 卡維地洛用于門靜脈高壓性胃病的治療

1985年McCormack總結門靜脈高壓患者的內鏡表現，發(fā)現特征性胃黏膜組織內小血管擴張而無明顯炎癥改變，將之稱為“充血性胃病”。1991年Smart將其命名為門靜脈高壓性胃?。╬ortal hypertensive gastropathy,PHG）。1992年米蘭的PHG共識會上，將其定義為胃鏡下胃黏膜出現病變伴有黏膜內和黏膜下血管擴張，呈現“馬賽克樣征”或“蛇皮樣變”，而組織學上并無明顯炎癥表現。Sarin等[22]研究發(fā)現肝硬化患者PHG發(fā)生率顯著高于非肝硬化性門靜脈高壓患者。

一項系統(tǒng)回顧性研究認為PHG的發(fā)生與門靜脈高壓的嚴重程度、肝硬化的進展及靜脈曲張相關，PHG是繼EVB之后引起消化道出血的第二位病因[23]。PHG引起肝硬化患者急性上消化道出血發(fā)生率約2%～20%，慢性出血發(fā)生率約為3%～26%。內鏡下曲張靜脈套扎和注射硬化劑被認為可增加PHG發(fā)生的風險。PHG的藥物治療以NSBB為主，由于出血多以彌漫性滲血為主，因此內鏡治療多無效。臨床研究中多以普萘洛爾為主要治療藥物，而應用卡維地洛的試驗較少。埃及的一項多中心隨機對照試驗對比了EVL、普萘洛爾、卡維地洛對PHG的治療效果，EVL組PHG較治療前更為嚴重，而普萘洛爾及卡維地洛均能有效緩解PHG，但二者之間差異無統(tǒng)計學意義[18]。

6 卡維地洛是否能用于肝硬化腹水患者

肝硬化患者門靜脈壓力升高是腹水形成的主要原因。降低門靜脈壓力理論上能緩解腹水情況，但NSBB能否用于肝硬化腹水患者目前仍有爭議。腹水尤其是頑固性腹水是許多醫(yī)生停用NSBB的原因，2017年《肝硬化腹水及相關并發(fā)癥的診療指南》[24]中未提及肝硬化腹水患者能否使用NSBB，而2016版指南指出頑固性腹水是使用NSBB的禁忌。

使用NSBB是否會增加腹水患者死亡風險？Sersté等[25]在進行的一項單中心、觀察性的前瞻性研究中，選取肝硬化腹水患者151例，分為NSBB組（77例）vs.非NSBB組（74例），中位隨訪8個月后NSBB組病死率明顯高于非NSBB組，并且指出NSBB的使用是增加患者病死率的獨立危險因素。這與近來的兩項回顧性研究結論相反[26-27]，Onali等[26]認為口服NSBB并未增加患者病死率，Bossen等[27]則認為停用NSBB后患者的住院率、肝腎綜合征及靜脈曲張破裂出血的發(fā)生率都顯著增加。一項英國的單中心回顧性試驗將選取的264例肝硬化腹水患者，分為卡維地洛組（132例）vs.無NSBB組（132例），中位隨訪時間為2.3年，排除性別、年齡、病因、腹水嚴重程度等因素影響后認為卡維地洛的使用能降低肝硬化患者死亡風險[28]。

目前卡維地洛在肝硬化腹水尤其是頑固性腹水患者中使用較少，部分臨床試驗在研究卡維地洛效果的同時發(fā)現合并使用的利尿劑劑量增加[15]?？ňS地洛的使用能否延長肝硬化腹水患者中位生存時間、降低死亡風險及其可能的不良反應仍須要進一步探索。

7 結 論

卡維地洛較普萘洛爾更能引起HVPG應答，在降低出血發(fā)生率，降低病死率，延長中位生存時間方面有一定程度上的優(yōu)越性，與EVL相比，藥物經濟性方面是一大優(yōu)勢。但藥物的不良反應不能忽視。并且卡維地洛作為新型NSBB，目前在國內使用較少，多中心、隨機對照研究開展不多。國外的研究多針對酒精性肝硬化患者，病毒性肝炎患者相對較少，而我國主要以病毒性肝炎為主，病毒感染的機制較為復雜，卡維地洛使用的安全性、有效性及不良反應仍需要大量多中心隨機對照試驗進一步去驗證，由于卡維地洛的毒副作用及產生的HVPG應答均與劑量相關，合理的藥物劑量仍須長期的探索。

【參考文獻】

[1]Forouzanfar MH,Alexander L,Anderson HR,et al.Global,regional,and national comparative risk assessment of 79 behavioural,environmental and occupational,and metabolic risks or clusters of risks in 188 countries,1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013[J].Lancet,2015,386(10010):2287-2323.

[2]中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會消化病學分會，中華醫(yī)學會內鏡學分會.肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南[J].臨床肝膽病雜志，2016，32(2):203-219.

[3]中華醫(yī)學會外科學分會門靜脈高壓學組.肝硬化門靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血的診治共識（2015版）[J].中華外科雜志，2015，53(12):917-921.

[4]馬驍，劉冰熔.門靜脈高壓藥物治療的新進展[J].世界華人消化雜志，2008，16(33):3775-3781.

[5]Lebrec D,Nouel O,Corbic M,et al.Propranolol--a medical treatment for portal hypertension?[J].Lancet,1980,2(8187):180-182.

[6]Frishman WH.Carvedilol[J].N Engl J Med,1998,339(24):1759-1765.

[7]Banares R,Moitinho E,Piqueras B,et al.Carvedilol,a new nonselective beta-blocker with intrinsic anti-alpha1-adrenergic activity,has a greater portal hypotensive effect than propranolol in patients with cirrhosis[J].Hepatology,1999,30(1):79-83.

[8]李學文，華琦.卡維地洛藥理作用機制研究進展[J].實用醫(yī)學雜志，2005，21(11):1233-1235.

[9]Maharaj S,Seegobin K,Perez-Downes J,et al.Severe carvedilol toxicity without overdose-caution in cirrhosis[J].Clinical hypertension,2017,23:25.

[10]Bhardwaj A,Kedarisetty CK,Vashishtha C,et al.Carvedilol delays the progression of small oesophageal varices in patients with cirrhosis: a randomised placebo-controlled trial[J].Gut,2017,66(10):1838-1843.

[11]Rasool MF,Khalil F,L?er S.Optimizing the clinical use of carvedilol in liver cirrhosis using a physiologically based pharmacokinetic modeling approach[J].Eur J Drug Metab Pharmacokinet,2017,42(3):383-396.

[12]Sinagra E,Perricone G,D'Amico M,et al.Systematic review with meta-analysis: the haemodynamic effects of carvedilol compared with propranolol for portal hypertension in cirrhosis[J].Aliment Pharmacol Ther,2014,39(6):557-568.

[13]Reiberger T,Ulbrich G,Ferlitsch A,et al.Carvedilol for primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhotic patients with haemodynamic non-response to propranolol[J].Gut,2013,62(11):1634-1641.

[14]De BK,Das D,Sen S,et al.Acute and 7-day portal pressure response to carvedilol and propranolol in cirrhotics[J].J Gastroenterol Hepatol,2002,17(2):183-189.

[15]Banares R,Moitinho E,Matilla A,et al.Randomized comparison of long-term carvedilol and propranolol administration in the treatment of portal hypertension in cirrhosis[J].Hepatology,2002,36(6):1367-1373.

[16]Gluud LL,Krag A.Banding ligation versus beta-blockers for primary prevention in oesophageal varices in adults[J].Cochrane Database Syst Rev,2012,8:CD004544.

[17]Tripathi D,Ferguson JW,Kochar N,et al.Randomized controlled trial of carvedilol versus variceal band ligation for the prevention of the first variceal bleed[J].Hepatology,2009,50(3):825-833.

[18]Abd ElRahim AY,Fouad R,Khairy M,et al.Efficacy of carvedilol versus propranolol versus variceal band ligation for primary prevention of variceal bleeding[J].Hepatol Int,2018,12(1):75-82.

[19]Shah HA,Azam Z,Rauf J,et al.Carvedilol vs.esophageal variceal band ligation in the primary prophylaxis of variceal hemorrhage:a multicentre randomized controlled trial[J].J Hepatol,2014,4(60):757-764.

[20]Lo GH,Chen WC,Wang HM,et al.Randomized,controlled trial of carvedilol versus nadolol plus isosorbide mononitrate for the prevention of variceal rebleeding[J].J Gastroenterol Hepatol,2012,27(11):1681-1687.

[21]Stanley AJ,Dickson S,Hayes PC,et al.Multicentre randomised controlled study comparing carvedilol with variceal band ligation in the prevention of variceal rebleeding[J].J Hepatol,2014,61(5):1014-1019.

[22]Sarin SK,Sreenivas DV,Lahoti D,et al.Factors influencing development of portal hypertensive gastropathy in patients with portal hypertension[J].Gastroenterology,1992,102(3):994-999.

[23]Gjeorgjievski M,Cappell MS.Portal hypertensive gastropathy: a systematic review of the pathophysiology,clinical presentation,natural history and therapy[J].World J Hepatol,2016,8(4):231-262.

[24]中華醫(yī)學會肝病學分會.肝硬化腹水及相關并發(fā)癥的診療指南[J].傳染病信息，2017，30(5):Ⅰ-ⅩⅦ.

[25]Sersté T,Melot C,Francoz C,et al.Deleterious effects of betablockers on survival in patients with cirrhosis and refractory ascites[J].Hepatology,2010,52(3):1017-1022.

[26]Onali S,Kalafateli M,Majumdar A,et al.Non-selective betablockers are not associated with increased mortality in cirrhotic patients with ascites[J].Liver Int,2017,37(9):1334-1344.

[27]Bossen L,Krag A,Vilstrup H,et al.Nonselective beta-blockers do not affect mortality in cirrhosis patients with ascites: post hoc analysis of three randomized controlled trials with 1198 patients[J].Hepatology,2016,63(6):1968-1976.

[28]Sinha R,Lockman KA,Mallawaarachchi N,et al.Carvedilol use is associated with improved survival in patients with liver cirrhosis and ascites[J].J Hepatol,2017,67(1):40-46.