王丹丹，李東哲，史 碩，宋妤軒，陳志宏，宋成軍

（承德醫(yī)學院人體解剖學教研室，河北承德 067000）

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一組以慢性血葡萄糖（簡稱血糖）水平增高為特征的代謝性疾病[1]。隨著人們生活水平的日益提高，繼心血管病、腫瘤之后，糖尿病已成為第三大威脅人類健康的慢性疾病，影響了約3.8億人，預計在2035年將達到5.9億人，相當于每10秒出現(xiàn)約3名以上的糖尿病患者（國際糖尿病聯(lián)合會，2013）。糖尿病的慢性性質(zhì)、其并發(fā)癥的嚴重程度及控制糖尿病的必要手段等，不僅給患者個人和家庭，同時也給社會帶來了嚴重的經(jīng)濟負擔。

糖尿病是心肌梗死、中風和周圍血管疾病發(fā)生發(fā)展的主要危險因素之一[2]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者患心臟病和中風的幾率是正常人的四到五倍；而且，心血管并發(fā)癥是1型糖尿病和2型糖尿病患者發(fā)病和死亡的主要原因[3-5]。1型糖尿病主要是在兒童和青少年時期發(fā)病，患者早期就有較高風險患冠心病。同時，糖尿病也是導致慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease，CKD）的主要危險因素之一，1型糖尿病和2型糖尿病患者患腎病的風險分別大約是30%和20%[6]。而糖尿病腎病是導致終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）最常見的病因，且糖尿病腎病也是心血管疾病的一個獨立危險因素[7]。有研究顯示[8]，促凝狀態(tài)提示糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)展。為此，本文對D-二聚體、血漿組織型纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）等促凝因子與糖尿病血管并發(fā)癥的關(guān)系進行綜述，以探討血凝過快與1型糖尿病和2型糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。

1 糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)病機制

糖尿病血管并發(fā)癥是由慢性高血糖狀態(tài)引起的，包括糖尿病大血管病變（腦血管病變、心血管病變等）和糖尿病微血管病變（糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變等），是蛋白質(zhì)不可逆非酶糖化、細胞氧化還原電位改變、氧化應激增加、內(nèi)皮功能障礙和高凝狀態(tài)發(fā)生發(fā)展的結(jié)果[8-9]。

血管內(nèi)皮細胞具有發(fā)生細胞內(nèi)高血糖的特殊風險，葡萄糖可不通過胰島素的作用，經(jīng)被動擴散進入血管內(nèi)皮細胞。血管內(nèi)皮細胞內(nèi)葡萄糖的積聚使醛糖還原酶催化葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)樯嚼娲?，山梨醇在山梨醇脫氫酶的作用下轉(zhuǎn)化為果糖。上述反應與NADPH氧化為NADP+及NAD+還原為NADH同時發(fā)生。由于葡萄糖通過被動擴散這條途徑過多進入血管內(nèi)皮細胞，使細胞內(nèi)NADPH消耗和NADH/NAD+比值增加，因此導致了氧化還原電位的改變[4]。

高血糖導致NADH/NAD+比值升高，糖酵解速度加快，從而增加了糖酵解中間體甘油二酯的“從頭”合成和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的后續(xù)活化。PKC活化可干擾一氧化氮的合成，促進糖尿病患者的高凝狀態(tài)及血栓形成，使血管通透性和收縮力增加，刺激細胞外基質(zhì)合成及基底膜增厚，從而促進糖尿病微血管病變的發(fā)生和發(fā)展。由于NADH/NAD+比值的升高依賴NADH氧化酶活化，因此導致超氧化物生成增加。NADH氧化酶還可氧化低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL），氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，oxLDL）對內(nèi)皮細胞具有細胞毒性作用，且能促進一氧化氮水平的降低，因此導致了內(nèi)皮功能障礙[10]。內(nèi)皮細胞受損時可釋放促凝物質(zhì)，如vWF、PAI-1和血栓素A2（thromboxan A2），內(nèi)皮功能障礙因此而導致了促凝狀態(tài)[11]。

高血糖情況下，蛋白質(zhì)暴露于醛糖可被糖基化和氧化。最初，蛋白質(zhì)的氨基與葡萄糖縮合形成不穩(wěn)定的可逆的席夫堿產(chǎn)物，席夫堿產(chǎn)物發(fā)生重排形成更穩(wěn)定的產(chǎn)物—Amadori產(chǎn)物（如糖化血紅蛋白），Amadori產(chǎn)物再經(jīng)過重排反應后，形成不可逆的晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs），而與AGEs相關(guān)的分子獲得新特性并變成氧化劑。這一過程使活性氧的產(chǎn)生增加，促進氧化應激并阻止一氧化氮的釋放，從而導致血管病變；另外，AGEs也可降低內(nèi)皮衍生的一氧化氮的生物利用度和活性，進一步損害血管的活性[12]。

高血糖引起的血管損傷、氧化應激和慢性血流動力學改變可導致動脈粥樣硬化和動脈血栓形成。動脈粥樣硬化初期，基質(zhì)蛋白聚糖抑制LDL循環(huán)并誘導其氧化，這些氧化的脂蛋白可刺激生長因子的分泌，如血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factors，F(xiàn)GFs）、胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）和血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF），以及趨化因子，如單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）等[13]。上述因子可促進血管新生、舒張血管、有效清除血液中的LDL，防止其在血管壁沉積。因此，在動脈粥樣硬化的最初階段，血栓形成是罕見的。但隨著疾病的進展，斑塊裂縫和潰瘍的形成，高度暴露了促進血栓形成的物質(zhì)，如組織因子（tissue factor，TF）、vWF，促進血小板黏附和聚集，從而促使血栓快速生長。這種情況多發(fā)生在纖維層薄、且有大量脂質(zhì)的斑塊中，以及那些有高濃度TF的斑塊中。除了參與血栓形成外，活化的血小板還可釋放生長因子，從而促進單核細胞向動脈粥樣硬化斑塊聚集，刺激成纖維細胞、平滑肌細胞的增生，加劇動脈粥樣硬化。

因此，血凝過快在糖尿病血管并發(fā)癥中發(fā)揮著重要作用。1型糖尿病和2型糖尿病患者體內(nèi)多種促凝血生物標志物，如D-二聚體、PAI-1等水平升高，且這些生物標志物在患有血管并發(fā)癥的患者中水平升高的更明顯[14]。

2 促凝血標志物D-二聚體、PAI-1與糖尿病血管并發(fā)癥

血液凝固過程中形成的纖維蛋白被分解液化的過程，叫纖維蛋白溶解。纖溶系統(tǒng)由纖溶酶原激活物、纖溶酶原、纖溶酶、纖溶酶抑制物等組成。纖溶酶是由無活性的纖溶酶原轉(zhuǎn)變而來的一種活性酶，其主要功能為降解纖維蛋白。纖溶酶原激活物有t-PA和尿激酶型纖溶酶原激活物（urokinase-type plasminogen activator，u-PA）。纖溶活性異常增強，即纖溶亢進，纖溶亢進分為原發(fā)性纖溶亢進和繼發(fā)性纖溶亢進，其中繼發(fā)性纖溶亢進包括血液高凝狀態(tài)、彌散性血管內(nèi)凝血、腎臟疾病等。有研究發(fā)現(xiàn)，血液高凝狀態(tài)在糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

2.1 D-二聚體與糖尿病血管并發(fā)癥二聚體是一種纖維蛋白降解產(chǎn)物（fibrin degradation product，F(xiàn)DP），能特異性地反映繼發(fā)性纖維蛋白溶解活性。D-二聚體增高見于繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進。

龍兆豐等[15]發(fā)現(xiàn)，伴有蛋白尿的2型糖尿病患者D-二聚體血漿水平高于尿蛋白正常的糖尿病患者。在一項關(guān)于患有1型糖尿病、2型糖尿病的兒童和青少年的研究中，El Asrar等[16]觀察到患有糖尿病微血管并發(fā)癥的兒童D-二聚體血漿水平增加，且D-二聚體血漿水平與UAER有關(guān)。Domingueti等[17]已證實，伴有微量白蛋白尿的1型糖尿病患者D-二聚體水平高于尿白蛋白正常的1型糖尿病患者。因此提示，糖尿病患者的高凝狀態(tài)可能促進微血管并發(fā)癥的發(fā)展。在一項關(guān)于2型糖尿病患者的研究中，Wakabayashi等[18]發(fā)現(xiàn)D-二聚體水平與微量白蛋白尿有關(guān)，且UAER與CIMT顯著相關(guān)，提示血液高凝狀態(tài)可能與糖尿病患者動脈粥樣硬化及腎小球功能障礙有關(guān)。Soares等[19]檢測了2型糖尿病女患者的D-二聚體血漿水平，發(fā)現(xiàn)伴有頸動脈斑塊的2型糖尿病女患者D-二聚體血漿水平高于無頸動脈斑塊的2型糖尿病女患者，提示在糖尿病患者中，D-二聚體血漿水平與動脈粥樣硬化斑塊的形成有關(guān)。Nwose等[20]檢測了343人的D-二聚體血漿水平，并將這343人分為七組：正常對照組、糖尿病家族史組、有/無心血管疾病的糖尿病前期組、有/無心血管疾病的糖尿病組及單純心血管疾病組，結(jié)果顯示：隨著糖尿病和心血管并發(fā)癥的進展，D-二聚體血漿水平逐漸增高，表明D-二聚體血漿水平可提示糖尿病及大血管并發(fā)癥的進展。在對伴有頸動脈粥樣硬化斑塊的2型糖尿病患者的研究中，Krupinski等[21]人研究表明，D-二聚體血漿水平有助于診斷易形成血栓的糖尿病患者。

2.2 PAI-1與糖尿病血管并發(fā)癥PAI-1是一個分子量為50kDa的糖蛋白，它通過抑制t-PA，有效地抑制纖溶酶形成，導致纖維蛋白降解減少，可為血液高凝狀態(tài)的形成創(chuàng)造有利條件。

Targher等[22]評估了無血管并發(fā)癥的1型糖尿病患者的PAI-1血漿水平，發(fā)現(xiàn)這些1型糖尿病患者PAI-1水平高于健康個體；此外，他們還觀察到伴有晚期微血管并發(fā)癥的1型糖尿病患者PAI-1水平高于伴有早期微血管并發(fā)癥或無并發(fā)癥的1型糖尿病患者。其它研究也表明，伴有腎病的糖尿病患者PAI-1水平高于無腎功能不全的糖尿病患者[23-24]。Hagiwara等[25]則通過RT-PCR實驗分析了1型糖尿病大鼠模型和2型糖尿病大鼠模型腎組織中PAI-1的表達，發(fā)現(xiàn)這兩種模型腎組織中PAI-1表達增加，表明腎臟PAI-1可能在糖尿病腎病發(fā)病機制中起重要作用。Verkleij等[26]評估了伴或不伴有心血管病的2型糖尿病患者PAI-1血漿水平，發(fā)現(xiàn)伴有心血管病的2型糖尿病患者PAI-1水平升高。在一項關(guān)于伴有心肌梗死的1型糖尿病患者的研究中，Zareba等[27]發(fā)現(xiàn)，伴有心肌梗死的1型糖尿病患者的PAI-1水平高于患有心肌梗死的非糖尿病患者。Pratte等[28]也證實了1型糖尿病患者PAI-1血漿水平與冠狀動脈鈣化有聯(lián)系。

3 小結(jié)

在有血管并發(fā)癥的1型和2型糖尿病患者中，一些與血液高凝狀態(tài)相關(guān)的生物標記物發(fā)生了明顯變化。糖尿病時，血液高凝狀態(tài)在糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)展中起著非常重要的作用。因此，關(guān)于促凝血的生物標志物的研究，對于更好地了解糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生的病理生理機制具有重要意義。并且，這些生物標記物可能用于預測糖尿病患者發(fā)生心血管疾病和腎臟并發(fā)癥的風險，從而為提供有效的預防措施提供依據(jù)。