許雪妹，石 晶，郝佳穎，鄧志鴻，楊 光，付笑笑

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院眼科，河北承德 067000）

隨著臨床眼科局部用藥種類的增多，特別是長(zhǎng)期不合理使用滴眼液，所引起的藥源性角膜病變（drug induced keratopathy）已成為近年來(lái)臨床上高度重視的問(wèn)題[1]。藥源性角膜病變是在原發(fā)病基礎(chǔ)上發(fā)生的眼表病理性改變，臨床表現(xiàn)具有多樣性和非特異性，給診斷帶來(lái)一定難度，可因此延誤治療，嚴(yán)重影響患者的視覺(jué)功能[2-3]。本研究分析了2015年至2017年我院眼科就診的34例藥源性角膜病變患者的臨床資料，以期為臨床診治藥源性角膜病變提供資料。

1 臨床資料與方法

1.1 臨床資料收集2015年5月至2017年5月就診于我院眼科門診，臨床診斷為滴眼液致藥源性角膜病變的患者34例，男性19例、女性15例，右眼12例、左眼8例、雙眼14例，年齡14～63歲、平均41.2±15.1歲，就診前病程14天～4個(gè)月、平均1.23±1.14個(gè)月。

納入標(biāo)準(zhǔn)：長(zhǎng)期反復(fù)應(yīng)用滴眼液病史；遷延性角膜病變；依據(jù)藥源性角膜病變提供治療效果明顯；眼部感染性微生物，如細(xì)菌、真菌等檢查均為陰性。

1.2 方法⑴詳細(xì)詢問(wèn)既往眼部病史；用藥史，包括藥物的種類、方法、使用時(shí)間及頻率。⑵檢測(cè)淚膜破裂時(shí)間（BUT），2%熒光素鈉滴于下結(jié)膜囊內(nèi)，患者連續(xù)眨眼3次后，用裂隙燈的鈷藍(lán)光（光帶寬9mm）觀察淚膜破裂時(shí)間。⑶基礎(chǔ)淚液分泌試驗(yàn)（Schirmer test）：使用5mm/35mm濾紙條，濾紙條一端反折，輕置于下瞼中外1/3結(jié)膜囊內(nèi)，矚患者輕輕閉眼，5min后取出濾紙條，從折疊處計(jì)算并記錄濾紙濕潤(rùn)的長(zhǎng)度（mm）。⑷角膜上皮熒光素染色：將2%熒光素鈉滴入結(jié)膜囊內(nèi)，在裂隙燈下觀察角膜上皮著色情況。⑸應(yīng)用裂隙燈顯微鏡檢查角膜，記錄角膜病變的形態(tài)、前房反應(yīng)情況，必要時(shí)進(jìn)行角膜刮片細(xì)胞學(xué)檢查。⑹臨床隨訪時(shí)間3周～14個(gè)月，平均4.23±4.56個(gè)月，隨訪過(guò)程中觀察并記錄角膜病變的變化情況。

2 結(jié)果

2.1 既往眼外傷史及眼病史34例患者中，6例有眼外傷史，13例有病毒性角膜炎病史，5例有青光眼病史，7例有過(guò)敏性結(jié)膜炎病史，2例為邊緣性角膜潰瘍，1例有鞏膜炎史。

2.2 用藥史34例患者均有長(zhǎng)期連續(xù)、頻繁點(diǎn)抗生素、抗病毒、糖皮質(zhì)激素、抗過(guò)敏、抗青光眼滴眼液病史，點(diǎn)眼藥水的頻率為每天10次以上，用藥持續(xù)時(shí)間為14天～4個(gè)月。

2.3 臨床表現(xiàn)本組34例患者均BUT＜10秒，26例患者Schirmer test陽(yáng)性。

34例患者藥物源性角膜病變臨床表現(xiàn)：9例患者彌漫性角膜上皮點(diǎn)狀混濁；12例患者角膜基質(zhì)浸潤(rùn)，其中5例伴有角膜上皮糜爛；13例患者角膜基質(zhì)潰瘍，其中伴有前房積膿4例。6例患者行角膜刮片細(xì)胞學(xué)檢查，未檢測(cè)到病原微生物。

2.4 治療所有患者均立即停止使用原用藥物，調(diào)整為促進(jìn)角膜組織修復(fù)的藥物，給予重組人表皮生長(zhǎng)因子滴眼液每日4～6次，玻璃酸鈉滴眼液每日4～6次，小牛血去蛋白提取物眼用凝膠每日4次。角膜潰瘍伴有前房積膿的患者，每日加用阿托品眼用凝膠2次，洛美沙星眼藥膏2次治療感染。5例嚴(yán)重角膜基質(zhì)潰瘍者同時(shí)口服維生素AD膠丸，每日三次，每次一粒；2例角膜基質(zhì)潰瘍較深者佩戴治療性角膜接觸鏡；3例炎癥反應(yīng)較重的患者，在上皮基本愈合后加用氟米龍滴眼液每日1～2次，密切隨訪病情明顯好轉(zhuǎn)后停止用藥。

治療起效1周～4個(gè)月不等。9例彌漫性角膜上皮點(diǎn)狀混濁患者，治療后2周內(nèi)上皮愈合；角膜潰瘍患者治療2～4個(gè)月內(nèi)潰瘍面愈合，形成角膜白斑，角膜新生血管形成；角膜基質(zhì)浸潤(rùn)吸收，前房積膿完全吸收。

3 討論

長(zhǎng)期不合理使用滴眼液不可避免會(huì)導(dǎo)致角膜毒副反應(yīng)的發(fā)生。本組34例患者均有明確的原發(fā)性眼病史，如外傷、病毒性角膜炎或過(guò)敏性結(jié)膜炎、青光眼等，考慮多在治療原發(fā)病的過(guò)程中病情不好轉(zhuǎn)或遷延不愈，導(dǎo)致了滴眼液的不合理使用，而盲目、頻繁使用抗生素等滴眼液甚至可加重病情。Dart[4]發(fā)現(xiàn)，13%的角結(jié)膜病變是由藥物引起的，并認(rèn)為是由藥物本身或防腐劑的毒性引起。

本組34例患者所使用的藥物包括抗病毒藥、抗菌藥、糖皮質(zhì)激素、抗青光眼藥、非甾體抗炎藥等，不同藥物導(dǎo)致角膜病變的機(jī)制各異。臨床常用的抗病毒藥物，阿昔洛韋滴眼液對(duì)角膜上皮DNA的合成具有抑制作用，大量長(zhǎng)期使用會(huì)對(duì)角膜組織的正常代謝造成影響[5]?？咕惖窝垡褐幸园被擒疹惡袜Z酮類藥物對(duì)角膜的損傷最為明顯。氨基糖苷類藥物妥布霉素滴眼液能非選擇性抑制細(xì)胞的蛋白合成，長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致角膜病變[6]；左氧氟沙星滴眼液是喹諾酮類臨床最常用的藥物之一，當(dāng)濃度高于198.3ml/L時(shí)會(huì)抑制角膜上皮的遷移和增生，同時(shí)可通過(guò)干擾DNA的合成誘導(dǎo)角膜基質(zhì)細(xì)胞凋亡，從而延遲傷口愈合[7]。糖皮質(zhì)激素類地塞米松滴眼液可抑制結(jié)締組織細(xì)胞的DNA合成、增殖和分裂，減少膠原纖維合成，提高膠原酶的活性，長(zhǎng)期大量使用將影響角膜組織的愈合[8]。毛真等[9]對(duì)原發(fā)性開(kāi)角性青光眼藥物治療患者隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)，布林佐安滴眼液、噻嗎洛爾、嗅莫尼定使用8周即可導(dǎo)致患者淚膜的穩(wěn)定性下降，淚液分泌減少，淚膜破裂時(shí)間縮短，從而對(duì)角膜造成損傷。自1999年以來(lái)，時(shí)有應(yīng)用非甾體抗炎藥后出現(xiàn)角膜溶解的病例報(bào)道，但病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果均為陰性。O，Brien等[10]在1例白內(nèi)障術(shù)后應(yīng)用雙氯芬酸那滴眼劑出現(xiàn)角膜溶解的病例中發(fā)現(xiàn)，非甾體抗炎藥滴眼液可導(dǎo)致角膜組織中MMP-1、MMP-2、MMP-8及MMP-9的表達(dá)升高，從而破壞角膜上皮細(xì)胞及基底膜，導(dǎo)致角膜溶解。另外，滴眼液中的防腐劑也可造成角膜上皮細(xì)胞氧化損傷，或者通過(guò)影響淚膜穩(wěn)定性造成眼表?yè)p傷。Pisella等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用含防腐劑的滴眼液會(huì)導(dǎo)致角膜糜爛、過(guò)敏性反應(yīng)、淚膜不穩(wěn)定、角膜沉淀物或傷口愈合延遲等。

本組34例患者臨床表現(xiàn)具有多樣性，包括彌漫性點(diǎn)狀角膜上皮混濁、角膜糜爛、角膜基質(zhì)浸潤(rùn)、角膜基質(zhì)潰瘍，甚至伴有前房積膿，說(shuō)明藥源性角膜病變不具備典型表現(xiàn)。因此，臨床上如果患者長(zhǎng)期大量應(yīng)用抗生素、抗病毒等滴眼液后，出現(xiàn)經(jīng)久不愈或進(jìn)行性加重的角膜結(jié)膜病變時(shí)應(yīng)引起足夠重視，考慮藥源性角膜病變的可能。眼科醫(yī)生在臨床工作中一旦發(fā)現(xiàn)疑似藥源性角膜病變的患者應(yīng)及時(shí)停止原有用藥，對(duì)癥處理，采取相應(yīng)的措施保護(hù)角膜，選用不含防腐劑或防腐劑含量低且能促進(jìn)角膜修復(fù)的藥物進(jìn)行治療。對(duì)于出現(xiàn)角膜潰瘍和長(zhǎng)期不愈合的患者，可佩帶治療性角膜接觸鏡，直至愈合后摘鏡。

綜上所述，藥源性角膜病變鑒別診斷相對(duì)困難，容易誤認(rèn)為病情加重，繼而延長(zhǎng)用藥時(shí)間、加大用藥劑量而導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化。因此，眼科醫(yī)生在臨床工作中應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者病史和用藥史，把握好診療常規(guī)，規(guī)范合理用藥，以避免藥源性角膜病變的發(fā)生。