李光毅,玄甜甜

(1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，山東 青島 266035；2.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 化療科，山東 青島 266035)

1 臨床資料

患者,男，50歲，因“四肢麻木、疼痛伴無力2月余”于2016年4月22日入住山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。既往“糖尿病”、“高血壓”、“乙肝病毒攜帶”病史，吸煙30年，30支/d，飲酒20年，白酒3兩/d。患者2月余前無明顯誘因出現(xiàn)骶尾部、雙大腿后側(cè)鈍痛，左側(cè)為著，并逐漸出現(xiàn)雙手及雙下肢麻木、無力，走路時踩棉花感，睡眠中四肢不自主抽搐，伴雙下肢燒灼樣痛，行局部理療效果欠佳。1月余前患者四肢麻木及無力進(jìn)行性加重，逐漸累及肢體近端，并開始出現(xiàn)軀干麻木,于外院住院治療，行腰椎MRI示腰椎管狹窄、椎間盤突出，未見脊髓壓迫，肌電圖示多發(fā)神經(jīng)性損害(感覺及運(yùn)動神經(jīng)均受累，感覺神經(jīng)為主)，分別于1個月前及2周前行腰椎穿刺檢查，腦脊液細(xì)胞數(shù)正常、蛋白明顯升高，考慮慢性吉蘭巴雷綜合征可能，予糖皮質(zhì)激素(氟美松15 mg×7 d，10 mg×3 d)及加巴噴丁(0.3 g, tid)治療，肢體抽搐及燒灼樣疼痛改善，仍有無力及麻木感。為行進(jìn)一步診治入住我院。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清，精神可，言語清晰。雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，眼球各向運(yùn)動正常，無震顫。鼻唇溝對稱，伸舌居中。四肢肌力近端4級，遠(yuǎn)端5-級，肌張力正常，雙手大小魚際肌肉萎縮。四肢及軀干痛覺減退，雙上肢肘關(guān)節(jié)以下、雙下肢膝關(guān)節(jié)以下明顯，左側(cè)為著，位置覺、運(yùn)動覺減退。雙側(cè)指鼻、輪替、跟膝脛試驗欠穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征陽性。四肢腱反射減低。病理征及腦膜刺激征未引出。四肢皮膚干燥、少汗。完善相關(guān)檢查，腦脊液檢查：壓力110 mmH2O，清亮無色，細(xì)胞數(shù)正常，腦脊液蛋白0.49 g/L，葡萄糖4.19 mmol/L，氯化物106.4 mmol/L，免疫球蛋白陰性。中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)陰性。肌電圖：SCV 雙腓腸神經(jīng)均未引出，左正中神經(jīng)未引出，左尺神經(jīng)未引出；MCV 左脛神經(jīng)波幅降低，右脛神經(jīng)波幅降低，速度減慢；符合多發(fā)性周圍神經(jīng)病表現(xiàn)。胸部CT示縱隔氣管右側(cè)、氣管前腫大淋巴結(jié)。抗Hu、Yo、Ri抗體：Hu抗體強(qiáng)陽性(+++)?？紤]副腫瘤綜合征。PET-CT：縱隔多發(fā)高代謝結(jié)節(jié)(縱隔氣管右側(cè)、氣管前腔靜脈后)，考慮惡性。進(jìn)一步行經(jīng)纖維支氣管鏡針吸活檢(TBNA)，于隆突上2～4 cm處行穿刺，病理：(縱隔淋巴結(jié))穿刺組織顯示彌散性、核深染、小-中等大細(xì)胞，結(jié)合形態(tài)及免疫表型支持肺小細(xì)胞癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。免疫組化：TTF-1(+)，CD56(+)，Syn(+)，CK19(+)，CgA(-)，TdT(-)，CD5(-)，CD20(-)，CD79α(-)，CD3(-)，MPO(-)，bcl-2(-)。診斷：(1)副腫瘤綜合征(感覺神經(jīng)元病);(2)小細(xì)胞肺癌(局限期);(3)高血壓病 3級，極高危;(4)2型糖尿病;(5)病毒性肝炎 慢性乙型。治療上予糖皮質(zhì)激素沖擊及營養(yǎng)神經(jīng)等治療，患者因經(jīng)濟(jì)原因拒絕丙種球蛋白治療，病理明確后轉(zhuǎn)入腫瘤科行EP方案化療6周期(2周期后聯(lián)合同步放療，60 Gy/30次)，抗腫瘤治療后患者四肢無力、麻木較前改善，四肢肌力5-級，痛覺明顯恢復(fù)，燒灼樣痛好轉(zhuǎn)，未再發(fā)肌肉抽搐，2周期后復(fù)查胸部CT示縱隔淋巴結(jié)較前縮小(圖1)，一線治療結(jié)束后患者拒絕復(fù)查影像學(xué)及進(jìn)一步隨訪。

a、c：治療前胸部CT，縱隔淋巴結(jié)腫大； b、d：化療2周期后胸部CT，縱隔腫大淋巴結(jié)較前縮小圖1 CT圖像Fig 1 CT images

2 討 論

副腫瘤綜合征是腫瘤的遠(yuǎn)隔影響導(dǎo)致的臨床癥狀的總稱，與腫瘤局部浸潤、轉(zhuǎn)移或治療無關(guān)，可能與腫瘤分泌的生物活性物質(zhì)如激素、細(xì)胞因子、生長因子或腫瘤介導(dǎo)的免疫反應(yīng)相關(guān)[1]，可累及全身各個系統(tǒng)。神經(jīng)系統(tǒng)是副腫瘤綜合征最常累及的系統(tǒng)，即神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurological syndrome，PNS)[2]，在惡性腫瘤患者中發(fā)生率<0.01%[3]，主要見于小細(xì)胞肺癌[4]、婦科腫瘤[1]、乳腺癌[5]、淋巴瘤[6]等，少見于前列腺癌[7]。感覺神經(jīng)元病依據(jù)其發(fā)病原因可分為特發(fā)性和獲得性，獲得性感覺神經(jīng)元病以主要累及背根神經(jīng)節(jié)的感覺神經(jīng)元為特征，可合并運(yùn)動神經(jīng)及自主神經(jīng)損傷，常表現(xiàn)為四肢麻木、感覺減退及嚴(yán)重的共濟(jì)失調(diào)，病因包括PNS、干燥綜合征、病毒感染、結(jié)締組織病、順鉑中毒等[8]。其中，獲得性感覺神經(jīng)元病中，以副腫瘤感覺神經(jīng)元病最為常見[9]。

PNS患者體內(nèi)存在多種特異性神經(jīng)元抗體，如抗Hu、抗Yo抗體、抗Ri抗體、抗Amphiphysin抗體及抗Tr抗體等,從而為PNS的早期診斷提供有力的檢測手段。其中，抗Hu抗體(抗神經(jīng)抗體)，是最常見的PNS相關(guān)抗體，特異性高達(dá)90%，其靶抗原是神經(jīng)元細(xì)胞核中的一種蛋白，該蛋白在小腦普肯耶細(xì)胞和背根神經(jīng)節(jié)的感覺神經(jīng)元中表達(dá)水平較高[10]，與感覺神經(jīng)元病等相關(guān)[3]。

目前國內(nèi)外通用的PNS分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)是2004年Graus F等[11]提出的，PNS分為典型和非典型兩大類，并依據(jù)機(jī)制和受累部位分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、周圍神經(jīng)性病變、神經(jīng)-肌肉接頭病變，見表1。

研究者們認(rèn)為，PNS的主要機(jī)制是腫瘤細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)系統(tǒng)抗原從而刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，進(jìn)而與神經(jīng)組織產(chǎn)生交叉免疫反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。Bataller L等[12]提取邊緣性腦炎患者的血清，分別與患者的腫瘤細(xì)胞和鼠的腦組織反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面的Ma蛋白均可以和血清中的抗體反應(yīng)，與此假說一致。

本例患者肌電圖提示顯著的軸索損傷，T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)可能發(fā)揮了重要作用[13]。Cooper等[14]發(fā)現(xiàn)合并副腫瘤綜合征的患者，其腫瘤組織內(nèi)有大量淋巴細(xì)胞浸潤。另外，副腫瘤感覺神經(jīng)元病患者的背根神經(jīng)節(jié)和周圍神經(jīng)神經(jīng)內(nèi)膜有大量炎性細(xì)胞浸潤[15-16]，并且在神經(jīng)和肌肉組織內(nèi)有血管炎表現(xiàn)[17]，進(jìn)一步證實了PNS的免疫介導(dǎo)機(jī)制。背根神經(jīng)節(jié)中CD-8陽性T淋巴細(xì)胞浸潤被認(rèn)為是感覺神經(jīng)元病出現(xiàn)感覺性共濟(jì)失調(diào)的主要原因[18]。同時，還有研究發(fā)現(xiàn)副腫瘤感覺神經(jīng)元病患者血清中抗Hu抗體明顯升高，考慮抗Hu抗體可能參與了背根神經(jīng)節(jié)的損傷，但是該假設(shè)沒有在動物實驗中進(jìn)一步證實[19]。

表1 典型和非典型神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征分類[11]

*為經(jīng)典PNS

不同類型的PNS臨床表現(xiàn)各異，該患者的臨床特征符合感覺神經(jīng)元病的表現(xiàn)。副腫瘤感覺神經(jīng)元病是感覺神經(jīng)元細(xì)胞體損傷導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，常見于小細(xì)胞肺癌，偶見于乳腺癌、卵巢癌、肉瘤及霍奇金淋巴瘤，與其他PNS相似，常發(fā)生于中年及老年人，大部分患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)生于腫瘤之前。典型的副腫瘤感覺神經(jīng)元病的診斷應(yīng)符合下述標(biāo)準(zhǔn)：亞急性起病，RANKIN評分至少3分，起始癥狀為麻木感，合并疼痛，出現(xiàn)癥狀不對稱，上肢受累，受累部位本體感覺缺失，神經(jīng)電生理結(jié)果提示至少一根神經(jīng)出現(xiàn)典型的感覺神經(jīng)動作電位缺失。需要注意的是，副腫瘤感覺神經(jīng)元病并非孤立的癥狀，同時需行全面的神經(jīng)系統(tǒng)評估，經(jīng)常有運(yùn)動神經(jīng)、周圍自主神經(jīng)或者大腦的不同區(qū)域受累(腦脊髓炎)。Graus F等[11]提出，即使存在輕微的運(yùn)動系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)其他部位的累及，仍保留感覺神經(jīng)元病的診斷。有些患者的感覺體征達(dá)到了感覺神經(jīng)元病的標(biāo)準(zhǔn)，但是也合并了嚴(yán)重的運(yùn)動障礙，可能是累及了脊髓灰質(zhì)前角的運(yùn)動神經(jīng)元或周圍神經(jīng)，這些表現(xiàn)往往發(fā)生在小細(xì)胞肺癌和抗Hu抗體或抗CV2抗體陽性者。因此，如果臨床或電生理檢查結(jié)果提示背根神經(jīng)節(jié)受累，則定義為感覺神經(jīng)元病合并運(yùn)動神經(jīng)受累。該患者病理診斷為小細(xì)胞肺癌，抗Hu抗體陽性，存在感覺、運(yùn)動及自主神經(jīng)癥狀，可能合并累及脊髓灰質(zhì)前角及自主神經(jīng)，即感覺神經(jīng)元病運(yùn)動神經(jīng)受累。

腦脊髓炎常與副腫瘤感覺神經(jīng)元病同時存在，歐洲的一項回顧性研究分析了200例抗Hu副腫瘤腦脊髓炎患者的臨床特點，發(fā)現(xiàn)其常合并其他PNS，54%的患者初始癥狀為感覺神經(jīng)元病，可進(jìn)一步累及邊緣葉、腦干、脊髓及后根神經(jīng)節(jié)[20]。其他的較常見的PNS，邊緣葉腦炎主要累及大腦邊緣葉，特征性癥狀是進(jìn)行性癡呆及明顯的智力障礙，可伴有焦慮、抑郁、幻覺及癲癇發(fā)作。亞急性小腦變性常見于小細(xì)胞肺癌、卵巢癌及霍奇金淋巴瘤，起病后進(jìn)展迅速，主要表現(xiàn)出雙側(cè)對稱性的肢體和軀體小腦性共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙和眼球震顫、嘔吐，可伴有眩暈和復(fù)視，可同時出現(xiàn)錐體束征、肌肉萎縮、面癱、延髓麻痹、精神癥狀、智能減退，甚至癡呆，可導(dǎo)致患者死亡。Lambert-Eaton綜合征是由于腫瘤表面抗原與突觸前膜鈣通道發(fā)生交叉免疫反應(yīng)，進(jìn)而引起神經(jīng)-肌肉接頭功能障礙的疾病。多見于小細(xì)胞肺癌，晨起癥狀重，活動后即疲勞，但短暫用力收縮后，肌力反而增強(qiáng)，持續(xù)收縮后，又呈疲勞狀態(tài)，常影響四肢，下肢比上肢重，一般無感覺障礙?？捎心憠A能自主神經(jīng)功能障礙，肌電圖顯示低頻重復(fù)電刺激波幅變化不大，高頻重復(fù)電刺激后肌肉動作電位波幅明顯增加。

PNS的診斷主要依賴于病史、影像學(xué)、血清學(xué)、電生理、CSF等檢查，目前國際公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)是Graus F等[11]在2004年提出的，分為肯定的及可能的副腫瘤綜合征。有典型的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征且5年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶的患者，無論副腫瘤抗體異常與否均可診斷為PNS。在排除神經(jīng)系統(tǒng)癥狀自發(fā)緩解的情況、抗腫瘤治療后，不典型PNS的臨床癥狀明顯緩解或消失亦可診斷PNS。需注意的是，有典型或不典型的PNS臨床癥狀且可檢測到特征性抗體，雖然當(dāng)時未發(fā)現(xiàn)腫瘤，但需長期密切隨診。

目前，至少有20種抗神經(jīng)元抗體被發(fā)現(xiàn)(抗 Hu、Yo、CV2/CRMP-5、Ri、Ma2、Amphiphysin、ANNA-3、Tr、PCA-2、GAD 等)，且一個患者體內(nèi)通常含有多種抗神經(jīng)元抗體[21]。這些抗體對副腫瘤綜合征或某些類型腫瘤的高度特異性常被用于診斷，但是抗體的出現(xiàn)并不總是PNS，因為一些沒有PNS表現(xiàn)的腫瘤患者也可出現(xiàn)低滴度的抗體，而抗體檢測陰性也可出現(xiàn)PNS。

對于累及周圍神經(jīng)及神經(jīng)肌肉接頭的PNS，肌電圖診斷尤為重要，可出現(xiàn)不同程度的傳導(dǎo)速度減慢、潛伏期延長及動作電位的改變[22]。MRI在PNS的鑒別診斷上缺乏優(yōu)勢，雖然在小腦變性引起的小腦萎縮、腦干腦炎、脊髓病變上有客觀評價價值[23]，但是特異性差，需在排除其他診斷的基礎(chǔ)上結(jié)合臨床表現(xiàn)及抗體進(jìn)行診斷。PET/CT對于發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤有重要價值[24]，尤其是PNS患者副腫瘤抗體陽性，強(qiáng)烈提示惡性腫瘤時，若臨床高度懷疑PNS，但是常規(guī)CT或MRI未發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤，無論抗體陽性與否，PET/CT應(yīng)該作為診斷或隨訪的重要工具。

目前針對PNS的治療包括對原發(fā)腫瘤和對PNS本身的治療。PNS被認(rèn)為是一種自身免疫疾病，可進(jìn)行免疫治療，一線推薦糖皮質(zhì)激素、靜注人免疫球蛋白及血漿置換，二線免疫治療主要是細(xì)胞毒性藥物(包括環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等)[25]。另外，如果患者沒有進(jìn)行化療而出現(xiàn)了副腫瘤綜合征的進(jìn)展，則應(yīng)考慮加用他克莫司、環(huán)孢素等新型免疫抑制劑?；赥細(xì)胞介導(dǎo)抗Hu陽性PNS免疫反應(yīng)這一觀點，有研究者給予70例抗Hu-PNS患者西羅莫司治療8周，比較其與傳統(tǒng)免疫治療手段的效果，發(fā)現(xiàn)西羅莫司可以改善抗Hu-PNS患者的神經(jīng)功能并延緩神經(jīng)系統(tǒng)功能缺失的進(jìn)展，但是治療效果并不優(yōu)于傳統(tǒng)免疫治療[26]。此外，針對副腫瘤綜合征神經(jīng)病理生理過程的一些治療方法也是有效的，如用鉀通道阻滯劑3,4-二氨基吡啶治療Lambert-Eaton 肌無力綜合征[27]。

然而，研究發(fā)現(xiàn)只有對原發(fā)腫瘤的治療能夠顯著改善PNS患者的預(yù)后。但是也有文獻(xiàn)報道，針對PNS進(jìn)行免疫治療，能夠盡快穩(wěn)定患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并改善神經(jīng)功能缺損。在本例患者的治療中，應(yīng)用抗腫瘤藥物聯(lián)合糖皮質(zhì)激素，患者神經(jīng)功能缺失較前改善。

本例患者臨床表現(xiàn)為不對稱性肢體麻木、疼痛，位置覺、運(yùn)動覺減退，合并肌力下降、肌容積減小、腱反射減弱，伴體重下降，抗Hu抗體陽性，胸部CT及PET/CT發(fā)現(xiàn)責(zé)任病灶并進(jìn)一步病理證實為小細(xì)胞肺癌，抗腫瘤治療病灶縮小后神經(jīng)功能改善，PNS診斷明確，結(jié)合臨床表現(xiàn)及肌電圖結(jié)果，考慮感覺神經(jīng)元病，患者存在運(yùn)動功能下降、排汗、排便障礙，可能合并累及脊髓灰質(zhì)前角運(yùn)動神經(jīng)元及自主神經(jīng)。既往報道發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動神經(jīng)受累患者往往血清抗Hu抗體陽性，與該患者臨床特點相符。經(jīng)抗腫瘤及糖皮質(zhì)激素沖擊治療，患者神經(jīng)功能部分恢復(fù)。

需注意的是，該患者腰椎MRI提示腰椎管狹窄、椎間盤突出，需考慮到腰椎管狹窄癥的可能，該病是多種因素所致的腰椎椎管或椎間孔狹窄，進(jìn)而引起腰椎神經(jīng)組織受壓、血液循環(huán)障礙，出現(xiàn)以臀部或下肢疼痛、神經(jīng)源性跛行、伴或不伴腰痛癥狀的一組綜合征，以固定的脊神經(jīng)分布區(qū)為主，偶見感覺異常，上述癥狀可于前傾、前屈、蹲位緩解，過伸位加重，癥狀重，體征輕。該患者四肢感覺、運(yùn)動及自主神經(jīng)均受累，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀無脊神經(jīng)分布特征，影像學(xué)未見脊髓壓迫表現(xiàn)，休息及體位改變后無明顯減輕，不符合腰椎管狹窄癥的臨床特點及診斷標(biāo)準(zhǔn)，故排除診斷。

由此病例我們體會到，對于無法解釋的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征或?qū)ΤＲ?guī)治療反應(yīng)性差的患者，要警惕副腫瘤綜合征，常規(guī)行胸腹部影像學(xué)檢查，由于PNS往往在腫瘤發(fā)生之前起病，對于篩查陰性者，進(jìn)一步行PET/CT探查隱匿性病灶，并且密切隨訪，以提高肺癌早期確診率。

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