白 華，王 璞，張學紅，張 敏

復方甘草酸苷片為復方制劑，有保肝、抗過敏、抗炎作用，臨床上常用于治療慢性肝病、濕疹、蕁麻疹等疾病。該藥會引起假性醛固酮癥，可導致低血鉀、鈉及液體潴留等不良反應，還可出現(xiàn)肌力低下、肌肉痛、四肢痙攣、麻痹等癥狀。目前有靜脈滴注復方甘草酸苷注射液致低鉀血癥的報道，而口服復方甘草酸苷片致重度低鉀血癥的報道少見?，F(xiàn)就1例診療情況報道如下。

1 病例報告

患者，女，32歲，因“HBsAg陽性12年，肝功能異常4 d”于2017年9月1日收住解放軍第三〇二醫(yī)院。2005年體檢發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性，肝功能正常，HBV DNA不詳，未予診治。后不定期復查肝功能正常，未予系統(tǒng)診治。2017年8月28日，于解放軍第三〇二醫(yī)院門診查HBsAg（35 588 IU/mL）、HBeAg及 抗-HBc均 陽 性，HBV DNA（羅氏cobas）＞108IU/ml。肝功能：白蛋白/球蛋白 44/35 g/L，ALT/AST 641/451 U/L，GGT 58 U/L，膽堿酯酶 5824 U/L。腎功能正常。血常規(guī)：WBC 6.48×109/L，中性粒細胞百分比72.4%，HGB 128 g/L，PLT 209×109/L?？笻CV陰性。甲狀腺功能正常。為進一步治療，以“慢性乙型病毒性肝炎HBeAg陽性”收入解放軍第三〇二醫(yī)院青少年肝病科。既往病史：2014年因甲狀腺癌行甲狀腺全切術(shù)，術(shù)后一直口服左甲狀腺素鈉片1又1/3片（Merck KgaA，規(guī)格50 μg×100片，批號248024）。入院查體：神清語明，全身皮膚黏膜、鞏膜無黃染，肝掌陰性，未見蜘蛛痣；心肺查體未見異常，全腹平軟，無壓痛、反跳痛，肝臟右肋下、劍突下未觸及，脾臟左肋下未觸及；莫菲征陰性，肝、脾、雙腎區(qū)無叩痛；肺肝界右鎖骨中線第5肋間，移動性濁音陰性，腸鳴音正常；雙下肢無水腫，撲翼樣震顫陰性，四肢肌力及肌張力正常。入院后查鉀3.80 mmol/L，鈉138.00 mmol/L，鈣2.18 mmol/L，磷1.64 mmol/L。于9月2日開始給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（天津葛蘭素，規(guī)格300 mg×30片，批號17095182）300 mg，1次/d，口服抗病毒，復方甘草酸苷靜脈滴注保肝治療。9月10日，復查肝功能好轉(zhuǎn)，患者無不適癥狀，于9月14日出院，出院后繼續(xù)給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯片300 mg，1次/d，口服，復方甘草酸苷片（衛(wèi)材中國，規(guī)格25 mg×100片，批號17280）50 mg，3次/d，自備左甲狀腺素鈉片1又1/3片，口服治療。

2017年12月初患者自覺手足麻木，12月31日間斷有手指關節(jié)晨僵、雙手抽搐，呈“助產(chǎn)士手”癥狀，活動后有所好轉(zhuǎn)。于2018年1月6日再次收住解放軍第三〇二醫(yī)院。入院查體：膝反射減弱、雙下肢肌力IV級；鉀2.00 mmol/L，鈉140.00 mmol/L，氯96.70 mmol/L，鈣1.64 mmol/L，磷1.35 mmol/L；肌酸激酶1177 U/L（26～140 U/L），二氧化碳結(jié)合力36 mmol/L。心功能：發(fā)光法肌酸激酶同功酶5.07 ng/ml（0～3.61 ng/ml），發(fā)光法肌紅蛋白75.65 ng/ml（25.00～58.00 ng/ml），發(fā)光法高敏肌鈣蛋白T 0.012 ng/ml（0～0.100 ng/ml）。肝功能正常，白蛋白正常，甲狀腺功能、抗甲狀腺自身抗體均正常。腹部彩超：慢性肝損害，腹腔積液（少量）（肝前腹水4 mm，下腹腸間隙腹水10 mm）。心電圖：竇性心律，ST-T改變。此次患者入院明確有如下新發(fā)問題：低鉀血癥，肌酸激酶升高，低鈣血癥，腹腔積液。分析病情：本例患者出現(xiàn)重度低鉀，患者無禁食和進食減少，無腹瀉、嘔吐、除外鉀攝入少和丟失過多；無腎臟疾病，無利尿劑、胰島素、β腎上腺素受體興奮劑及α腎上腺素受體拮抗劑等藥物應用。第1次入院時血鉀正常，靜脈滴注復方甘草酸苷注射液13 d未出現(xiàn)低鉀血癥相關癥狀，但未復查血鉀。出院后口服復方甘草酸苷片常規(guī)劑量150 mg/d近3個月，出現(xiàn)低鉀伴低鈣，肌酸激酶升高，腹腔積液。癥狀有手足麻木、雙手抽搐、明顯乏力等，根據(jù)以上表現(xiàn)推測為復方甘草酸苷片導致的不良反應。再次入院后停用復方甘草酸苷片并給予補鉀治療，患者手足麻木及手指抽搐癥狀消失，出院時復查鉀4.1 mmol/L，鈣2.07 mmol/L，磷1.32 mmol/L，肌酸激酶505 U/L。2018年4月患者來我院復診未再出現(xiàn)低鉀血癥，血磷正常。本病例同時口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯片抗病毒治療，該藥也可引起低鉀血癥，但其發(fā)生機制為該藥引起腎損害而致低鉀血癥，王陸軍等[1]在替諾福韋治療乙型肝炎進展的綜述中提到，在既往有腎臟病史或者是處于HIV進展期的患者中，替諾福韋酯可造成CRE升高及CRE清除率降低。本病例口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯片前查尿常規(guī)及腎功能正常，第二次入院復查尿常規(guī)提示葡萄糖及蛋白質(zhì)仍陰性，腎功能正常，血磷濃度未見下降，因此認為患者低鉀與替諾福韋關系不大。

2 討 論

低鉀血癥為臨床常見疾病，發(fā)生低鉀血癥原因主要有：①消化道疾病、昏迷、禁食等原因所致鉀攝入減少；②腹瀉、嘔吐、長期應用利尿劑、腎臟疾病所致鉀丟失過多；③低鉀性周期性麻痹、堿中毒、過量胰島素應用等原因所致細胞外鉀向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移；④腎上腺皮質(zhì)激素分泌過多，如庫欣綜合征、原發(fā)性醛固酮增多癥等疾病所致低鉀。治療上除治療原發(fā)病外，還應給予補鉀治療。

復方甘草酸苷片為常用的保肝藥，其不良反應有低血鉀癥、鈉及液體潴留、乏力、肌力低下、肌肉痛、四肢痙攣、麻痹等橫紋肌溶解癥癥狀。復方甘草酸苷片由甘草酸、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸組成。其中甘草酸在體內(nèi)代謝的部分中間產(chǎn)物3-單葡糖醛酸甘草次酸在部分肝病患者體內(nèi)可抑制2型11-羥基類固醇脫氫酶，阻止皮質(zhì)醇降解為可的松，導致皮質(zhì)醇增多，激活鹽皮質(zhì)激素受體，產(chǎn)生類醛固酮作用，促進腎臟集合管的排鉀作用。甘草酸和甘草次酸又可作為配體，與皮質(zhì)激素受體結(jié)合呈現(xiàn)出糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素樣作用，可導致鈉潴留、低鉀血癥[2]、肌無力等假性醛固酮增多癥[3]。國內(nèi)有多例關于靜脈滴注復方甘草酸苷注射液導致低血鉀的報道，均停藥并給予補鉀治療后患者恢復良好[4-5]。目前僅口服復方甘草酸苷片即致重度低鉀血癥的報道少見。另有研究報道應用復方甘草酸制劑導致橫紋肌溶解癥的病例[6]，但機制尚不完全清楚。低鉀血癥引起橫紋肌溶解的報道多見[7-8]，分析低鉀致橫紋肌溶解原因如下：嚴重的低血鉀可致細胞內(nèi)鉀大量外流，肌細胞不能進行正常新陳代謝，肌肉收縮時細胞不能釋出足夠的鉀使血管擴張，導致骨骼肌供血不足，肌細胞內(nèi)ATP耗竭，細胞內(nèi)鈣超載，從而引起肌肉痙攣、缺血性壞死。

本例患者為青年女性，口服復方甘草酸苷片3個月，第二次入院時查嚴重低鉀血癥，少量腹腔積液，并除外了其他可以引起低血鉀癥的原因，考慮為復方甘草酸苷片類醛固酮作用所致排鉀、水鈉潴留有關。入院后停用復方甘草酸苷并給予補鉀治療后患者血鉀恢復正常。本患者第二次入院時也有手足麻木，雙手抽搐、明顯乏力等癥狀，查肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、肌紅蛋白升高、低鈣血癥。考慮為復方甘草酸苷不良反應，患者血鉀糾正后復查肌酸激酶迅速好轉(zhuǎn)，如果患者未及時復診，病情繼續(xù)進展，有發(fā)展為橫紋肌溶解癥的可能。

因此通過本病例的治療經(jīng)驗，對于復方甘草酸的口服制劑常規(guī)治療劑量也應該提高警惕，注意定期監(jiān)測相關的不良反應。建議臨床醫(yī)師應加強對患者依從性的教育，定期復診，及時發(fā)現(xiàn)處理相關問題。