彭 惠，申恩瑞，馬世武

WHO結(jié)核年度報(bào)告顯示，2015年全球新發(fā)結(jié)核病1040萬例，其中中國占8.83%，位居全球第3位[1]。吡嗪酰胺（pyrazinamide, PZA）是治療結(jié)核病的常規(guī)藥物[2]，但其在抗（耐藥）結(jié)核治療過程中常導(dǎo)致患者出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，如藥物性肝損傷、高尿酸血癥（hyperuricemia,HUA）、鐵幼粒細(xì)胞性貧血、剝脫性皮炎等[2]。其中PZA誘導(dǎo)的高尿酸血癥（pyrazinamideinduced hyperuricemia, PIHU）在臨床中發(fā)生率高，通常呈急性病程，且多無明顯癥狀，以往多被臨床忽視。然而，隨著PZA在臨床上廣泛和長程的應(yīng)用，國內(nèi)外不斷出現(xiàn)PIHU導(dǎo)致不良后果及其對(duì)臨床抗結(jié)核治療影響的相關(guān)報(bào)道。另外，最新調(diào)查顯示普通人群的血尿酸水平顯著升高[3]，這提示在此背景下PIHU對(duì)患者抗結(jié)核治療依從性方面的影響可能會(huì)更加突出。為此本文針對(duì)PIHU的臨床特點(diǎn)和在特殊人群中應(yīng)用的研究進(jìn)展進(jìn)行討論。

1 PZA在抗結(jié)核治療中的應(yīng)用

PZA是尼克酰胺合成物，雖和異煙肼同為煙堿類似物，但并無交叉抗性，70%由腎臟排泄，屬于一線抗結(jié)核藥物。在pH值為5.0～5.5時(shí)，PZA殺菌作用最強(qiáng)，特別對(duì)處于酸性環(huán)境緩慢生長的吞噬細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核桿菌來說，是目前最有效的殺菌藥物。同時(shí)，PZA在急性炎癥環(huán)境下也有較強(qiáng)的滅菌作用。20世紀(jì)50年代，歐洲和美國的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)PZA具有抗結(jié)核活性。1991年，WHO將PZA列為結(jié)核治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物之一[4]。2001年中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)制定《肺結(jié)核診斷與治療指南》[5]，推薦在初治強(qiáng)化期的2個(gè)月內(nèi)使用PZA。PZA在強(qiáng)化期與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用，能有效減少結(jié)核復(fù)發(fā)率[2]。PZA也可用于耐藥結(jié)核治療（4～20個(gè)月），并被推薦與二線藥物聯(lián)合全程使用，以增加抗耐藥結(jié)核治療的成功率[6]。

2 PIHU

2.1 PIHU的機(jī)制 血清尿酸水平的升高與患者體內(nèi)核酸代謝異常和腎臟排泄減少有關(guān)。血中尿酸鹽飽和度為6.7 mg/dl，因此國際上將HUA定義為血清尿酸水平男性＞420 μmol/L（7 mg/dl），女性＞ 357 μmol/L（6 mg/dl）[7]。就 PIHU 而言，每日應(yīng)用0.3 g的PZA即可使患者的尿肌酐清除率降低80%，其活性代謝物吡嗪酸刺激尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1，大幅增加了腎小管近曲小管刷狀緣對(duì)尿酸鹽的重吸收；同時(shí)抑制近端小管基底外側(cè)膜與尿酸鹽分泌相關(guān)的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2[8-9]。

2.2 PIHU的發(fā)病率 不同國家、地區(qū)有關(guān)抗結(jié)核治療過程中PIHU發(fā)病率、關(guān)節(jié)炎或痛風(fēng)發(fā)病率及因PIHU導(dǎo)致調(diào)整抗結(jié)核方案率的調(diào)查結(jié)果存在較大差異（見表1），其中國外報(bào)道PIHU發(fā)病率為2.7%～100%，關(guān)節(jié)炎或痛風(fēng)的發(fā)病率為2.8%～47.1%，而因嚴(yán)重的PIHU導(dǎo)致停藥的比例為0.3%～2.5%。我國調(diào)查報(bào)告則顯示PIHU發(fā)病率＞70.0%[11-12]，一些研究數(shù)據(jù)顯示PIHU相關(guān)關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率為2.5%[10]，因嚴(yán)重的PIHU導(dǎo)致停藥的比例為10.8%[12]，顯著高于國外報(bào)道。值得一提的是，土耳其報(bào)道的PIHU發(fā)病率較低，僅為2.7%[17]；不僅如此，所報(bào)道的結(jié)核治療過程中的不良事件發(fā)生率也相對(duì)較低，僅有8.3%。這是人口學(xué)差異，還是治療管理方法差異，或是其他因素影響須待進(jìn)一步研究分析。

2.3 PIHU的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸 PIHU一般在患者抗結(jié)核治療開始的第2周逐漸出現(xiàn)，第4～6周達(dá)到高峰。大多數(shù)患者的血清尿酸水平都在正常高限的2倍左右[11-12，18]；少數(shù)患者的血清尿酸水平可能會(huì)進(jìn)行性升高，達(dá)到正常高限的3倍甚至更高[12]?；颊叩腜IHU可以持續(xù)到PZA治療結(jié)束。停用后，患者血清尿酸水平開始下降，大多在停藥后1～2個(gè)月恢復(fù)到正常水平[11-12，18，21-22]，但也有病例報(bào)告顯示在停藥2年以后患者的血尿酸水平仍維持在10 mg/dl，并且在體內(nèi)形成多個(gè)痛風(fēng)石[23]。同時(shí)有研究顯示，在PZA治療過程中，17.6%患者的血清尿酸水平先持續(xù)升高，但6周后對(duì)PZA耐受，在治療的6～8周期間其血清尿酸水平自發(fā)恢復(fù)正常[12]。然而，早在20世紀(jì)80年代就有研究表明，當(dāng)患者血清尿酸水平超過其血清飽和度時(shí)會(huì)產(chǎn)生尿酸鹽結(jié)晶，有導(dǎo)致痛風(fēng)、尿石癥和尿酸腎病的潛在可能性[24]。多個(gè)臨床研究也顯示，PZA抗結(jié)核治療過程中可誘發(fā)關(guān)節(jié)炎/急性痛風(fēng)[10，12-15，18-20]。另外，PIHU還可能引起患者嚴(yán)重的雙下肢搐搦[25]；導(dǎo)致患者急性腎損傷，甚至腎功能衰竭[26-28]。這些均提示PIHU雖然是急性病程，但仍然會(huì)像慢性HUA一樣能引起患者嚴(yán)重的不良結(jié)局[7]。

2.4 PIHU的治療和預(yù)防 盡管一些研究提示對(duì)于無癥狀的PIHU可進(jìn)行觀察監(jiān)測(cè)，無須特殊藥物治療[11-13，18，21-22]，然而急性PIHU的臨床危害不容忽視。但是，至今對(duì)于如何預(yù)防PIHU尚無統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。對(duì)于抗結(jié)核治療過程中發(fā)生的PIHU，目前大多借鑒國內(nèi)外針對(duì)HUA誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎或痛風(fēng)發(fā)作的預(yù)防及治療方法[24，29-32]。首先，對(duì)于PIHU誘發(fā)的關(guān)節(jié)痛，可應(yīng)用非甾體類抗炎藥（如阿司匹林）、秋水仙堿、類固醇激素緩解疼痛癥狀[24，29-30]；其次若發(fā)生嚴(yán)重的PIHU，可酌情應(yīng)用降尿酸藥物（黃嘌呤氧化酶抑制劑、促尿酸排泄藥、碳酸氫鈉）進(jìn)行降尿酸治療[29-31]。值得注意的是歐洲多個(gè)國家早在2003年就因嚴(yán)重的肝毒性而停用了促尿酸排泄藥苯溴馬隆，但該藥仍在包括中國在內(nèi)的亞洲多國廣泛應(yīng)用[33-34]。Gerdan等[35]的研究顯示黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇和PZA之間存在相互作用，其治療結(jié)果會(huì)導(dǎo)致患者尿酸反常性增高。此外，國內(nèi)外的研究顯示拉布立酶具有顯著的降尿酸療效，且其安全性良好[36-37]。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際情況適當(dāng)進(jìn)行降尿酸治療，一些臨床試驗(yàn)正嘗試采用產(chǎn)生更小不良反應(yīng)的治療方式來預(yù)防PIHU的發(fā)生[38]。

3 PIHU與抗結(jié)核治療的特殊人群

3.1 原有HUA和痛風(fēng)的患者 Taki 等[13]的報(bào)道中提到PZA在有痛風(fēng)既往史的患者中發(fā)生PIHU的概率為100%。此外，有研究顯示痛風(fēng)合并脊柱結(jié)核患者在標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核過程中可誘發(fā)痛風(fēng)性脊柱炎[39]。目前，許多國家的痛風(fēng)發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，其中美國成人痛風(fēng)的發(fā)病率為3.9%（大約830萬人），而HUA的發(fā)病率達(dá)21.4%[3]。我國痛風(fēng)的發(fā)病率大約為1.0%～3.0%，也呈逐年上升趨勢(shì)[29]。應(yīng)用PZA抗結(jié)核治療可以急劇提升患者的血尿酸水平，容易誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作。

美國胸科協(xié)會(huì)/疾控中心/美國感染病協(xié)會(huì)指出合并痛風(fēng)的結(jié)核患者容易誘發(fā)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)患者應(yīng)禁用PZA[40]。WHO第四版結(jié)核治療指南[2]（指南）中并未提及如何預(yù)防PZA相關(guān)的痛風(fēng)發(fā)作，僅提到使用別嘌呤醇治療PZA相關(guān)痛風(fēng)。然而，對(duì)于該指南的推薦治療，Gerdan等[35]的研究則證明別嘌呤醇可與PZA相互作用引起尿酸反常性升高。所以，我國急須確定有關(guān)合并HUA和/或痛風(fēng)患者使用PZA的方法。

3.2 有腎病基礎(chǔ)的患者 慢性腎?。╟hronic kidney disease, CKD）的患者感染結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)呈增加趨勢(shì)，發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是普通人的10～25倍[41]。PZA主要經(jīng)肝臟代謝，由腎臟排泄（70%）。腎功能不全患者的腎小球?yàn)V過率下降，藥物排泄時(shí)間延長，使PZA及其代謝物在體內(nèi)作用時(shí)間增長，導(dǎo)致發(fā)生PIHU的概率升高；PIHU可進(jìn)一步加重腎臟負(fù)擔(dān)，形成惡性循環(huán)，引起腎功能加速惡化。另外，45%的PZA及其代謝物可經(jīng)過血液透析排出。對(duì)于腎功能不全的患者，指南中PZA的推薦劑量為25 mg/（kg·次），每周3次[2]。英國的成年CKD患者防治結(jié)核感染指南詳細(xì)建議：腎小球?yàn)V過率＞30 ml/min（即CKDⅠ/Ⅱ/Ⅲ期）或腎移植患者，PZA劑量為1.5 g/d（體質(zhì)量＜50 kg）、2.0 g/d（體質(zhì)量≥50 kg）；腎小球?yàn)V過率＜30 ml/min（即CKD Ⅳ/Ⅴ期）或血液透析時(shí)，PZA劑量為25～30 mg/（kg·次），每周3次；血液透析的患者應(yīng)透析后給藥。用藥過程中，注意監(jiān)測(cè)HUA和痛風(fēng)[42]。當(dāng)發(fā)生HUA時(shí)，根據(jù)《中國腎臟病高尿酸血癥診治指南》，對(duì)于腎小球?yàn)V過率＜30 ml/min（即CKD Ⅳ/Ⅴ期）或接受透析治療或合并腎結(jié)石的CKD患者建議使用抑制尿酸生成的藥物（即非布司他/別嘌呤等）進(jìn)行降尿酸治療；對(duì)于腎小球?yàn)V過率≥30 ml/min（即CKD Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期）的患者，若其24 h尿液尿酸排泄率＜4200 μmol/1.73 m2時(shí)可選擇促尿酸排泄藥物，若其24 h尿液尿酸排泄率＞4200 μmol/1.73 m2建議選擇抑制尿酸生成的藥物[32]。

3.3 糖尿病患者 糖尿病是一個(gè)全球性的健康問題，全球發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。糖尿病患者罹患結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)更大[43-44]。據(jù)2013年的一項(xiàng)meta分析顯示，中國糖尿病合并結(jié)核的患病率為7.2%[45]。研究顯示長期的高尿酸狀態(tài)可破壞胰島β細(xì)胞功能，引起糖耐量異常[7]，而Mantovani 等[46]報(bào)道HUA與糖尿病患者發(fā)生永久性房顫顯著相關(guān)。因此，此類人群的PIHU也是一個(gè)值得關(guān)注的臨床問題。指南推薦采用標(biāo)準(zhǔn)的PZA治療方案，但在治療過程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血糖濃度[2]。

3.4 高齡患者 2010年全球疾病負(fù)擔(dān)評(píng)估顯示57%的結(jié)核死亡患者的年齡＞50歲，而在這些死亡的患者中超過半數(shù)年齡＞65歲。我國一項(xiàng)調(diào)查顯示年齡＞75歲人群的結(jié)核發(fā)病率是中年人群的4倍[47]。對(duì)于老年人來說，除了是罹患結(jié)核的高危人群，也是各種慢性病高發(fā)人群，如心血管疾病、CKD等[48]。研究顯示HUA與心血管疾病發(fā)病和不良預(yù)后相關(guān)，血尿酸水平＞6 mg/dl是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，＞7 mg/dl是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。另外，研究顯示HUA可同時(shí)增加腦卒中的發(fā)生率和病死率[49]，而治療無癥狀的HUA（特別是使用黃嘌呤氧化酶抑制劑）對(duì)于患者心血管疾病和腎臟疾病的預(yù)后有益[46]。雖然有研究提到PIHU發(fā)病率與年齡無明顯相關(guān)性[17]，但由于老年人容易合并各種心、腦、腎疾病，所以在PZA治療老年結(jié)核病過程中，應(yīng)密切關(guān)注PIHU。目前，指南推薦使用標(biāo)準(zhǔn)治療方案對(duì)老年結(jié)核病患者進(jìn)行治療。然而，也有研究顯示應(yīng)用左氧氟沙星替代PZA可減少PIHU等不良反應(yīng)的發(fā)生，增加老年患者的耐受性，且不影響抗結(jié)核療效[50]。因此，對(duì)于老年人是否使用PZA，還須要更多的調(diào)查研究及臨床試驗(yàn)來檢驗(yàn)。

4 小 結(jié)

對(duì)于抗結(jié)核治療過程中誘發(fā)的HUA，醫(yī)學(xué)上普遍認(rèn)為是停藥可逆的。然而，臨床實(shí)際工作中，有一部分患者的血尿酸水平短時(shí)間內(nèi)并不能恢復(fù)到正常水平。一方面原因是抗結(jié)核藥物引起的HUA，雖然通常認(rèn)為是PZA，然而除了PZA外，乙胺丁醇也可以誘發(fā)HUA[2，38]。另一方面，多個(gè)研究提示在停用PZA后患者的血尿酸可恢復(fù)到正常水平，但是能恢復(fù)到基線水平還是高于基線水平，這方面還不完全清楚，因?yàn)槿绻呛笳?，這將提示影響HUA的某些因素發(fā)生了質(zhì)的變化。雖然以前認(rèn)為PIHU是一個(gè)短暫的過程，但是隨著在抗耐藥結(jié)核治療中PZA的長療程應(yīng)用，我們必須關(guān)注PIHU所帶來的不良反應(yīng)，尤其是對(duì)于合并高齡、HUA、腎功能不全以及糖尿病的結(jié)核病患者。因此還須要更多的調(diào)查數(shù)據(jù)、病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究以及臨床干預(yù)試驗(yàn)來明確這些問題，以期在不遠(yuǎn)的將來形成系統(tǒng)性的關(guān)于PIHU預(yù)防和管理的共識(shí)。