張 瑜 呂 欣

作者單位:200433 上海,同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院麻醉科

近年來,周圍神經(jīng)阻滯和椎管內(nèi)麻醉在麻醉和術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用不斷增加,局部麻醉藥通過阻斷神經(jīng)細(xì)胞膜上的電壓門控性鈉通道,使神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)阻滯,產(chǎn)生局部麻醉作用,是一種使相關(guān)神經(jīng)支配部位的感覺暫時(shí)可逆喪失的藥物。局部麻醉藥在臨床應(yīng)用廣泛,但也存在作用時(shí)間有限、有部分毒副反應(yīng)的缺點(diǎn)。多種藥物如阿片類藥物、a2腎上腺素能受體激動(dòng)劑、腎上腺素,以及新斯的明等已被作為局部麻醉輔助用藥。輔助藥物的加入通常能加快麻醉起效時(shí)間、提高鎮(zhèn)痛效果、延長鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間、降低局部麻醉藥濃度或總劑量,從而減少局部麻醉藥毒性反應(yīng)。以下就局部麻醉輔助藥物臨床研究進(jìn)展作一綜述。

1 阿片類藥物

在外周神經(jīng)元表面存在阿片類受體,為其作為輔助用藥在局部麻醉中的應(yīng)用提供了依據(jù)[1]。1991年,臨床試驗(yàn)腹腔注射阿片類藥物已證實(shí)有臨床效果。

1.1 芬太尼 Bhuvaneswari等[1]在乳房切除術(shù)時(shí)行椎旁神經(jīng)阻滯,將芬太尼加入0.25%布比卡因和腎上腺素混合液與對(duì)照組0.5%布比卡因和腎上腺素混合液相比,前者的鎮(zhèn)痛時(shí)間延長至18 h。Stenman等[2]的研究表明,芬太尼10、20μg加入60 mg阿替卡因中用于鞘內(nèi)注射,較之單純阿替卡因組,感覺阻滯持續(xù)時(shí)間延長28 min,20μg芬太尼組與瘙癢的發(fā)生有更高的相關(guān)性,可見芬太尼用于神經(jīng)阻滯可延長鎮(zhèn)痛時(shí)間。近年來的研究發(fā)現(xiàn),芬太尼作為局部麻醉藥輔助劑用于腹橫肌平面阻滯和股神經(jīng)連續(xù)置管術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果不明顯。故芬太尼用于神經(jīng)阻滯局部麻醉藥佐劑的鎮(zhèn)痛效果有待進(jìn)一步研究。

1.2 嗎啡 El Sherif等[3]在超聲引導(dǎo)下行腹橫肌平面阻滯,予0.5%布比卡因+10 mg硫酸嗎啡20 m L,較之0.5%布比卡因組,患者要求單次靜脈注射的嗎啡量減少5 mg,首次要求鎮(zhèn)痛時(shí)間延后3 h。結(jié)果表明,嗎啡能延長局部麻醉藥的作用時(shí)間,能有效鎮(zhèn)痛且無明顯不良反應(yīng)。P?pping等[4]的meta分析顯示,嗎啡復(fù)合局部麻醉藥鞘內(nèi)注射,能減少40%局部麻醉藥用量,并加快了術(shù)后康復(fù),降低寒戰(zhàn)、低血壓和惡心的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 丁丙諾啡 丁丙諾啡是高度親脂性部分μ阿片受體激動(dòng)劑,丁丙諾啡及其代謝產(chǎn)物還能激動(dòng)κ和δ受體。丁丙諾啡也可能通過阻斷電壓門控鈉通道起局部麻醉作用。Nagpal等[5]研究發(fā)現(xiàn),將0.3 mg丁丙諾啡加入0.5%布比卡因用于口腔手術(shù)神經(jīng)阻滯,術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間比布比卡因組延長22 h,術(shù)后鎮(zhèn)痛藥酮咯酸使用量減少(8 mg比16 mg),兩組間麻醉起效和持續(xù)時(shí)間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kosel等[6]的研究表明,0.3 mg丁丙諾啡加入0.25%布比卡因中用于膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后股神經(jīng)阻滯較之腎上腺素,感覺神經(jīng)阻滯時(shí)間明顯延長。丁丙諾啡已被證實(shí)作為局部麻醉輔助藥時(shí)有顯著的鎮(zhèn)痛作用,能夠大幅延長神經(jīng)阻滯持續(xù)時(shí)間。也有研究[7]發(fā)現(xiàn),將0.2%羅哌卡因和0.3 mg丁丙諾啡用于全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后股神經(jīng)阻滯時(shí),鎮(zhèn)痛時(shí)間并未較對(duì)照組延長。

2 曲馬多

曲馬多是非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥,通過激動(dòng)a2腎上腺素能受體和血清素源性效應(yīng)而抑制5羥色胺和去甲腎上腺素再攝取,從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。曲馬多已被證實(shí)有Na+-K+通道阻斷特性,其阻斷運(yùn)動(dòng)和傷害性刺激的功能類似于局部麻醉藥[8]。Shin等[9]對(duì)751例患者的16個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行meta分析,發(fā)現(xiàn)臂叢神經(jīng)阻滯使用曲馬多100 mg作為佐劑能夠比對(duì)照組單純局部麻醉藥延長感覺阻滯持續(xù)時(shí)間62 min,延長運(yùn)動(dòng)阻滯時(shí)間66 min,縮短感覺阻滯和運(yùn)動(dòng)阻滯起效時(shí)間分別為2.1和1.2 min,而使用曲馬多50 mg的效果則不明顯。然而,也有研究發(fā)現(xiàn),在腰大肌間隙阻滯時(shí)無論是否靜脈注射曲馬多或加入神經(jīng)阻滯局部麻醉藥,麻醉持續(xù)時(shí)間、首次要求鎮(zhèn)痛時(shí)間等的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前對(duì)曲馬多潛在的神經(jīng)毒性知之甚少,大量文獻(xiàn)報(bào)道其延長鎮(zhèn)痛時(shí)間的作用不大,故不建議使用。

3 a2腎上腺素能受體激動(dòng)劑

3.1 可樂定 可樂定是選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑,具有縮血管作用,其直接作用于外周神經(jīng)從而延長神經(jīng)阻滯作用。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),此作用是由環(huán)狀核苷酸門控陽離子通道介導(dǎo)的超級(jí)化作用。與單純布比卡因胸椎旁阻滯用于乳腺癌手術(shù)相比,加入可樂定75μg,可使術(shù)中芬太尼用量明顯減少,平均給藥時(shí)間明顯延長,術(shù)后鎮(zhèn)痛效果更確切,且無明顯不良反應(yīng)用[10]。Crespo等[11]對(duì)剖宮產(chǎn)孕婦行鞘內(nèi)注射做系統(tǒng)性回顧,發(fā)現(xiàn)局部麻醉藥中加入可樂定可使感覺阻滯持續(xù)時(shí)間延長128 min,運(yùn)動(dòng)阻滯持續(xù)時(shí)間延長45 min?？蓸范ㄔ鰪?qiáng)鎮(zhèn)靜作用,但不增加低血壓、瘙癢或術(shù)后惡心嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.2 右美托咪定 右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑,其對(duì)α2腎上腺素能受體的親和力是可樂定的7倍,具有更強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用。與可樂定相似,右美托咪定已被證實(shí)在大鼠模型行外周神經(jīng)阻滯時(shí)通過阻斷超級(jí)化激活的陽離子來延長鎮(zhèn)痛時(shí)間。Andersen等[12]對(duì)志愿者行雙側(cè)隱神經(jīng)阻滯,一側(cè)予0.5%羅哌卡因20 m L加入1 m L 0.9%氯化鈉溶液,一側(cè)加入100μg/m L右美托咪定1 m L,發(fā)現(xiàn)右美托咪定組延長腿部感覺阻滯時(shí)間約2 h,證實(shí)通過右美托咪定作為局部麻醉劑的佐劑可通過外周作用機(jī)制延長周圍神經(jīng)阻滯的持續(xù)時(shí)間。Jung等[13]對(duì)患者行全身麻醉前在22 m L 0.5%羅哌卡因中分別加入1、1.5、2μg/kg右美托咪定或0.9%氯化鈉溶液作為對(duì)照行臂叢神經(jīng)阻滯,發(fā)現(xiàn)外周神經(jīng)阻滯使用2μg/kg的右美托咪定可作為關(guān)節(jié)鏡下肩關(guān)節(jié)手術(shù)的最佳劑量,較之對(duì)照組鎮(zhèn)痛時(shí)間延長約7 h,但這一劑量增加了低血壓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Raof等[14]研究發(fā)現(xiàn),1～4歲小兒在疝修補(bǔ)術(shù)中應(yīng)用超聲引導(dǎo)下的腹橫肌平面阻滯,添加2μg/kg右美托咪定可使布比卡因局部麻醉的質(zhì)量濃度從0.839 g/L降至0.550 g/L,術(shù)后嗎啡鎮(zhèn)痛總劑量明顯減少,改善了患兒術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果。

4 腎上腺素

腎上腺素作為最常見的局部麻醉輔助藥的使用時(shí)間已超過1個(gè)世紀(jì),腎上腺素能收縮血管,延緩局部麻醉藥的吸收,延長局部麻醉作用,減少毒性反應(yīng)。一般配比濃度為1∶20萬(5μg/m L)。腎上腺素能激動(dòng)a2腎上腺素能受體,減少脊髓背角的Aδ纖維和C纖維釋放突觸前神經(jīng)遞質(zhì),產(chǎn)生一定的鎮(zhèn)痛作用。Song等[15]將1%甲哌卡因配伍100μg腎上腺素用于臂叢神經(jīng)阻滯,能夠延長運(yùn)動(dòng)和感覺阻滯持續(xù)時(shí)間約60 min。也有研究發(fā)現(xiàn)腎上腺素并不延長羅哌卡因的阻滯時(shí)間,而其在糖尿病動(dòng)物模型中已被證實(shí)可減少神經(jīng)血流和增加神經(jīng)毒性,因而將其用于糖尿病外周神經(jīng)病變患者存在爭議。

5 地塞米松

地塞米松是一種高效、長效糖皮質(zhì)激素,并具有少量鹽皮質(zhì)激素作用。地塞米松增強(qiáng)局部麻醉藥作用的機(jī)制可能為通過直接作用于糖皮質(zhì)激素受體來降低傷害感受性C纖維活性和抑制鉀通道,或通過血管收縮作用減少局部麻醉藥的吸收,或通過血管吸收而起全身性的抗炎作用。Sherif等[16]研究發(fā)現(xiàn),8 mg地塞米松配合0.5%布比卡因用于膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后股神經(jīng)阻滯,與對(duì)照組0.5%布比卡因相比,術(shù)后鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間顯著延長[(25.7±3.0)h比(18.8±4.0)h],并能降低術(shù)后24 h疼痛評(píng)分。Kirkham等[17]進(jìn)行的meta分析結(jié)果表明,33個(gè)研究包括2 138例患者在臂叢神經(jīng)阻滯中使用中短效或長效局部麻醉藥,加入4 mg地塞米松后,平均延長鎮(zhèn)痛時(shí)間分別為6和8 h,且并未增高神經(jīng)并發(fā)癥的發(fā)生率。

6 新斯的明

新斯的明是乙酰膽堿酯酶抑制劑,椎管內(nèi)注射能增加腦脊液乙酰膽堿量,通過脊髓煙堿受體、毒蕈堿型受體和其他間接作用產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)。近年來,硬脊膜外腔阻滯鎮(zhèn)痛中應(yīng)用新斯的明增多,多數(shù)研究認(rèn)為其鎮(zhèn)痛效果確切且不良反應(yīng)不明顯。Cossu等[18]系統(tǒng)評(píng)價(jià)新斯的明配合局部麻醉藥用于蛛網(wǎng)膜下腔或硬脊膜外腔阻滯的效果,16項(xiàng)試驗(yàn)共1 183例患者納入研究,結(jié)果顯示,新斯的明能夠減少術(shù)中麻醉藥和術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的劑量,但鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間和術(shù)后首次要求鎮(zhèn)痛的時(shí)間無明顯改變,鞘內(nèi)應(yīng)用增加術(shù)后惡心嘔吐的風(fēng)險(xiǎn),不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)大于鎮(zhèn)痛效應(yīng),故僅推薦硬脊膜外腔注射。此外,其中7項(xiàng)試驗(yàn)中有6項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果顯示,椎管內(nèi)麻醉使用新斯的明會(huì)增加低血壓風(fēng)險(xiǎn),但能減輕鎮(zhèn)靜、頭暈、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)。Bouderka等[19]將500μg新斯的明加入布比卡因用于臂叢神經(jīng)阻滯,疼痛VAS評(píng)分和術(shù)后追加鎮(zhèn)痛藥劑量均低于布比卡因?qū)φ战M,但惡心和嘔吐發(fā)生率增高(3.5%比0)。有研究[20]結(jié)果表明,新斯的明用于臂叢神經(jīng)阻滯不會(huì)降低疼痛評(píng)分。故不推薦周圍神經(jīng)阻滯時(shí)使用新斯的明。

7 硫酸鎂

在中樞和外周神經(jīng)中,鎂是一種N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑,在鈣離子內(nèi)流中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。硫酸鎂已被證明可降低外周神經(jīng)興奮性和提高利多卡因?qū)τ贏-beta纖維興奮閾值的能力。在超聲引導(dǎo)下行腹橫肌平面阻滯用于子宮切除術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究中,0.25%羅哌卡因加200 mg硫酸鎂(共20 mL)使術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間延長8 h,并顯著減少了術(shù)后患者對(duì)阿片類藥物的需求,且無明顯的不良反應(yīng)[21]。Li等[22]對(duì)7項(xiàng)試驗(yàn)493例患者進(jìn)行的meta分析結(jié)果表明,局部麻醉藥聯(lián)合硫酸鎂行外周神經(jīng)阻滯,可提供更好的鎮(zhèn)痛效果,延長術(shù)后鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間,以及感覺和運(yùn)動(dòng)阻滯時(shí)間,并加快運(yùn)動(dòng)阻滯的起效時(shí)間。多項(xiàng)研究證實(shí),添加硫酸鎂并不會(huì)引起神經(jīng)毒性和其他不良反應(yīng)發(fā)生。然而200 mg硫酸鎂應(yīng)用于肌間溝臂叢神經(jīng)阻滯時(shí)惡心嘔吐發(fā)生率增高2～3倍[23],這一不良反應(yīng)在150 mg劑量時(shí)未見報(bào)道。低劑量的鎂劑可以實(shí)現(xiàn)確切的臨床效果并避免惡心嘔吐的不良反應(yīng)發(fā)生。

8 碳酸氫鈉

碳酸氫鈉的加入能提高局部麻醉藥的p H值,使局部麻醉藥更多地以未解離形式穿越脂質(zhì)膜快速起效。甲哌卡因和利多卡因適合堿化,以8.4%標(biāo)準(zhǔn)的碳酸氫鈉溶液1 m L即1 mg當(dāng)量加入10 m L局部麻醉藥中。而布比卡因和羅哌卡因堿化時(shí)易于沉淀,故需謹(jǐn)慎。Schellenberg等[24]的研究表明,有癥狀的牙髓炎患者予碳酸氫鈉堿化的4%利多卡因行下牙槽神經(jīng)阻滯時(shí),疼痛評(píng)分和注射痛與未堿化時(shí)相比,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Lee等[25]對(duì)205例行雙側(cè)腕管減壓術(shù)的患者的雙側(cè)分別予單純利多卡因或碳酸氫鈉堿化利多卡因進(jìn)行局部麻醉,發(fā)現(xiàn)碳酸氫鈉組的疼痛VAS評(píng)分為(4.6±1.3)分,低于對(duì)照組的(6.6±1.7)分。Kashyap等[26]研究發(fā)現(xiàn),將碳酸氫鈉加入利多卡因用于口腔內(nèi)神經(jīng)阻滯可以減輕注射痛,加快麻醉起效時(shí)間?？偠灾?碳酸氫鈉堿化局部麻醉藥可加快麻醉起效時(shí)間,推薦用于外周神經(jīng)阻滯。

9 氯胺酮

氯胺酮是一種NMDA受體的非競爭性阻斷藥,對(duì)μ受體也有激動(dòng)作用,通過減少傷害性神經(jīng)遞質(zhì)、增加內(nèi)源性阿片肽釋放而起鎮(zhèn)痛作用,研究發(fā)現(xiàn),外周也有NMDA受體。Choudhuri等[27]將0.5 mg/kg氯胺酮加入布比卡因行小兒骶管阻滯,能延長術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間,且不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Othman等[28]在30 m L 0.25%布比卡因中加入1 mg/kg氯胺酮用于乳腺癌術(shù)后胸部神經(jīng)阻滯,患者首次要求鎮(zhèn)痛時(shí)間延后6 h,總嗎啡使用量減少6 mg,且無明顯不良反應(yīng)。也有研究[29]發(fā)現(xiàn),氯胺酮復(fù)合羅哌卡因行臂叢神經(jīng)阻滯時(shí),麻醉起效和鎮(zhèn)痛時(shí)間與未加氯胺酮時(shí)相比,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加,故不推薦氯胺酮用于外周神經(jīng)阻滯。

10 咪達(dá)唑侖

11 酮咯酸

酮咯酸是一種環(huán)氧合酶抑制劑,能夠抑制前列腺素的合成,產(chǎn)生抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱和抑制血小板聚集作用。Lauretti等[32]報(bào)道酮咯酸加入到嗎啡用于椎管內(nèi)麻醉術(shù)后鎮(zhèn)痛,發(fā)現(xiàn)2 mg酮咯酸與嗎啡合用,術(shù)后鎮(zhèn)痛效果可延長至15 h,未見不良反應(yīng)。Rokhtabnak等[33]發(fā)現(xiàn),將酮咯酸30 mg加入到150 mg羅哌卡因中用于膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后關(guān)節(jié)腔注射,能夠降低疼痛VAS評(píng)分和鎮(zhèn)靜評(píng)分,產(chǎn)生更佳的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。Akhlaghi等[34]的研究表明,酮咯酸復(fù)合阿替卡因行下牙槽神經(jīng)阻滯,麻醉成功率從單純應(yīng)用阿替卡因時(shí)的15%提高到40%。可見酮咯酸可安全用于鞘內(nèi)和外周神經(jīng),增強(qiáng)局部麻醉藥的作用效果。

12 結(jié) 語

局部麻醉藥的研究進(jìn)展較快,臨床應(yīng)用廣泛。輔助藥物的使用也日益增多,有多種局部麻醉藥的輔助用藥已在臨床廣泛使用和研究,并被證明是有效的,很少有藥物被徹查出有潛在的神經(jīng)毒性。另一方面,不良選擇或者不必要的局部麻醉藥輔助用藥可能達(dá)不到預(yù)期效果,甚至可能使患者遭受不必要的風(fēng)險(xiǎn)。伴隨著對(duì)局部麻醉輔助藥物研究的深入,仍然需要更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和meta分析來支持結(jié)論,期待找到理想的配伍藥物或研制出新型的局部麻醉藥,進(jìn)一步提高使用安全性,達(dá)到理想的麻醉效果。