劉少鵬，楊光華，張國志，王長友

(華北理工大學附屬醫(yī)院，河北唐山063000)

多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病(MEN)是兩個或多個內(nèi)分泌腺體發(fā)生腫瘤，引起相應激素分泌過多的綜合征[1]。MEN發(fā)病較為罕見，可為良性或惡性，可無功能或功能性，散發(fā)少見，常染色體顯性遺傳。。MEN可分為MEN1型、MEN 2型及MEN4型，MEN2又分為MEN2A、MEN2B(MEN2又稱為MEN3型)兩個亞型。近年MEN的發(fā)病率逐年升高。MEN的分型繁雜、臨床表現(xiàn)多樣給臨床診治帶來了很大的困擾?，F(xiàn)將MEN的發(fā)病機制、臨床特點及診治研究進展綜述如下。

1 MEN1

MEN1又稱wermer綜合征，發(fā)病率為2～3/10萬[3](罕見)，是甲狀旁腺、胰腺、腎上腺及垂體等內(nèi)分泌腺體腫瘤的不同組合。若有至少一個1級親屬也患有甲狀旁腺腺瘤、腸胰內(nèi)分泌瘤、垂體瘤這三種內(nèi)分泌腫瘤中的1種則為家族型。無家族史的，為散發(fā)型。

1.1 MEN1的發(fā)病機制 MEN1為常染色體顯性疾病，抑制基因MEN1的突變?yōu)橹饕∫?。抑制基因MEN1位于染色體11q13上，全長9 kb，編碼610個氨基酸的蛋白質，即menin[4]。作為支架蛋白的Menin可以通過組蛋白甲基化的基因表達的表觀遺傳調節(jié)來增加或減少基因表達，進而影響細胞分裂、基因組穩(wěn)定性和轉錄調控功能。MEN1基因突變有無義突變、移碼缺失或插入、剪接位點突變、錯義突變、全基因或特異性基因缺失。MEN1基因有9種類型的突變，占全部種系突變的20%，可能與單核苷酸的長束或從二核苷酸到八聚核苷酸的DNA序列重復相關聯(lián)[5]。9個熱點突變類型相對集中，其中5個為缺失突變和插入突變。

研究[6]認為，MEN1的發(fā)病機制為"兩次打擊學說"，即生殖細胞水平MEN1基因的突變?yōu)榈?次打擊，即患者出生時，已在生殖細胞水平攜帶一個異常突變的等位基因，但是由于另一個等位基因正常而未發(fā)病。一旦體細胞水平另一MEN1等位基因突變?yōu)榈诙未驌?，最終致病。Friedman[6]提出了MEN1雜合性損失(LOH)學說，是體細胞水平的MEN1基因突變，證實了Knudson兩次打擊學說的第二次打擊。

1.2 MEN1臨床表現(xiàn)、診斷及治療 MEN1具有較高外顯率，>95%患者于50歲前發(fā)病，<15歲可發(fā)現(xiàn)相關腫瘤[2]。MEN1的臨床表現(xiàn)與受影響器官有關。

MEN1患者中約85%以甲狀旁腺腺瘤為首發(fā)癥狀，甲狀旁腺腺瘤是MEN1的內(nèi)分泌腫瘤的首位[3，5]。甲狀旁腺腺瘤所致的原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(PHPT)是MEN1中最常見的臨床表現(xiàn)，且發(fā)病年齡最早(20歲前就可發(fā)病)[7]。PHPT可導致甲狀旁腺素(PTH)分泌增多，骨、腎是主要靶器官，伴隨高血鈣、低血磷、PTH升高等；主要臨床表現(xiàn)可分為骨型、腎型、混合型。但MEN1所致的PHPT患者高鈣血癥較輕微，因此臨床上應警惕生化指標輕微升高的患者。高血鈣、低血磷可無臨床癥狀，但可能伴有腎結石、消化性潰瘍、多尿、煩渴、便秘和疲勞等，故臨床輕微或無生化指標改變的結石患者也應行影像學檢查排除PHPT。手術是MEN1所致甲狀旁腺瘤最有效的治療方法，目前多選擇甲狀旁腺切除術切除3.5個甲狀旁腺或全部4個甲狀旁腺腺體后自體移植[7]。

1.2.1 腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤 腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的發(fā)病率是MEN1中的第二位[8]，包括胃泌素瘤、胰島素瘤、胰腺多肽瘤、胰高血糖素瘤、血管活性腸多肽瘤和非功能性腫瘤。

胃泌素瘤是腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中最常見、常為惡性。約50% MEN1患者50歲后會患胃泌素瘤[8]。周期性復發(fā)的多發(fā)潰瘍導致高穿孔率是胃泌素瘤的主要表現(xiàn)。胃泌素瘤具有好多發(fā)、非典型部位的難治性消化性潰瘍的特點。胃泌素瘤對質子泵抑制劑藥物比較敏感，目前該病以藥物治療為主。

約10%MEN1患者以胰島素瘤為首發(fā)表現(xiàn)。胰島素瘤占MEN1腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的10%～30%，多為良性，好單發(fā)，大部分在40歲前發(fā)病，10%發(fā)病時合并其他內(nèi)分泌腫瘤[8]。胰島素瘤分泌胰島素過多，主要臨床表現(xiàn)為Whipple三聯(lián)征。生化檢查血胰島素和C肽水平有助于診斷，影像學檢查有助于定位。胰島素瘤一經(jīng)確診，及早手術切除腫瘤加淋巴結清掃。對不能手術、拒絕手術、術后未緩解或復發(fā)以及等待手術者的患者，可以選擇奧曲肽等藥物治療[9]。

MEN1胰高血糖素瘤發(fā)病較低，以體重下降、皮疹等為主要臨床表現(xiàn)。有些患者可無相應癥狀，但臨床檢查指標可提示陽性。MEN1胰高血糖素瘤臨床以手術治療為主，如已發(fā)生轉移，則內(nèi)科治療。MEN1血管活性腸肽瘤發(fā)病率低，常位于胰尾部。該病以低鉀血癥、腹瀉等為主要臨床表現(xiàn)，以手術切除為主要治療方法。MEN1無功能胰腺腫瘤較之以上幾種發(fā)病率更低，常無相應癥狀或較輕微胰腺相關激素升高，給診斷帶來困難。指南建議﹥1 cm或﹤1 cm的無功能腫瘤應行手術切除[9]。MEN1無功能胰腺腫瘤預后較有功能性瘤預后更差。

MEN1垂體腺腫瘤多為約1 cm大小的腺瘤，女性多發(fā)。泌乳素瘤在MEN1垂體腺腫瘤中最常見且約15%為首發(fā)癥狀。以高泌乳素血癥(60%)、高生長激素(25%)、高促腎上腺皮質激素(5%)為主要臨床表現(xiàn)，如停經(jīng)泌乳、不孕、肢端肥大癥及庫欣綜合征等。MEN1垂體腺腫瘤可藥物治療或經(jīng)蝶竇腺瘤切除術。MEN1垂體腺腫瘤侵襲性強，預后較差。

少見性MEN1型腫瘤有血管纖維瘤、膠原瘤、腎上腺皮質腫瘤、多發(fā)性脂肪瘤、前腸類癌、腦膜瘤和面部室管膜瘤等20多種，臨床表現(xiàn)各異[10]。

2 MEN2

MEN2是罕見的常染色體顯性遺傳病，又名Sipple綜合征[11]。亞型包括MEN 2A、MEN 2B和家族性狀腺髓樣癌(FMTC)。

2.1 MEN2的發(fā)病機制 RET原癌基因種系突變與MEN2臨床相關疾病發(fā)生、進展相關，是MEN2發(fā)病的關鍵因素[12]。RET原癌基因長度>55 kb，位于10q11染色體，由21個外顯子組成，編碼受體為酪氨酸激酶。RET原癌基因發(fā)生突變，相應RET表達的蛋白功能也發(fā)生改變，酪氨酸酶生成不受磷酸化的調控，造成相應內(nèi)分泌腺發(fā)生腫瘤[12]。Takahashi等[13]首次發(fā)現(xiàn)，RET原癌基因細胞外的結構域有四個鈣黏蛋白樣重復體，鈣結合位點和富含半胱氨酸的結構域?？缒そY構域連接到含有典型酪氨酸激酶結構域的細胞內(nèi)部分。選擇性剪接RET，致1 072個和1 114個氨基酸的兩個主要蛋白質同種型RET9、RET51發(fā)揮作用。進而引發(fā)自身磷酸化和細胞內(nèi)信號傳導，氨酸激酶催化核心位于細胞內(nèi)結構域，其通過各種第二信使分子引起下游信號信息傳導。RET蛋白是一組酪氨酸激酶受體超家族蛋白，RET原癌基因突變是RET蛋白相應改變，改變的RET蛋白主要表達于神經(jīng)嵴分化細胞譜系：甲狀腺濾泡旁細胞(C細胞)、腎上腺髓質細胞、甲狀旁腺主細胞及腸道植物神經(jīng)節(jié)[14]。

2.2 MEN2的臨床表現(xiàn)、診斷及治療 MEN2以MTC為主要發(fā)病特征，并發(fā)嗜鉻細胞瘤和(或)甲狀旁腺亢進等內(nèi)分泌腫瘤[15]。MEN 2A是MEN 2的最常見亞型，約占80%[16]。MEN 2A綜合征患者中90%患甲狀腺髓樣癌(MTC)、40%～50%患嗜鉻細胞瘤、20%～30%患甲狀旁腺功能亢進(甲狀旁腺細胞增生或腺瘤)[17]。甚少MEN2A患者病發(fā)副腫瘤綜合征，如皮膚淀粉樣改變、皮膚過度產(chǎn)生促腎上腺皮質激素。少數(shù)MEN2A患者表現(xiàn)為Hirschsprung氏病，因缺乏自主神經(jīng)節(jié)細胞內(nèi)遠端結腸副交感神經(jīng)叢導致先天性巨結腸。MEN2B在MEN2中相對較少，約20%。MEN2B綜合征患者中90%為MTC、40%～50%為嗜鉻細胞瘤、極少有黏膜神經(jīng)節(jié)瘤等內(nèi)分泌腫瘤[18]。MEN2B極少發(fā)生甲狀旁腺亢進癥。FMTC為家族多個成員發(fā)病，且僅表現(xiàn)為MTC，占MEN2約10%～20%[18]。

MEN2的RET基因突變99%集中在6個外顯子上(8,10,11,13,14,15,16)上，2001年MEN指南建議[19]：對MEN2高危人群的檢測，首先集中的6個外顯子，當這6個外顯子突變陰性，再檢查其他15個。

MTC常作為MEN2首發(fā)癥狀，發(fā)病時間較早(幼兒時期就可發(fā)病)[19]。最新美國一項流行病學調查發(fā)現(xiàn)[21]，年新增甲狀腺癌病例中MTC發(fā)病率為2%～3%。MTC多數(shù)為散發(fā)(約70%～75%)，多為甲狀腺單側單發(fā)。遺傳性MTC發(fā)病相對較少，多為甲狀腺雙側雙發(fā)。C細胞來自于胚胎神經(jīng)嵴，MTC是由C細胞所致，分泌降鈣素。臨床可表現(xiàn)為甲狀腺單側或者雙側腫塊、手足抽搐、呼吸不暢等癥狀，晚期發(fā)生遠處轉移為該病主要死因。目前臨床治療MTC以手術為主(雙側甲狀腺全切+頸淋巴結清掃)，對放、化療不敏感[22]。

嗜鉻細胞瘤在MEN2A和MEN2B中的占比相似，是腎上腺髓質瘤的一種內(nèi)分泌腫瘤，常伴隨MTC之后合并出現(xiàn)，以分泌兒茶酚胺為主要表現(xiàn)。MEN2型嗜鉻細胞瘤發(fā)病初期為雙側彌漫性或結節(jié)性腎上腺髓質增生，發(fā)展為腫瘤，始終位于腎上腺髓質。血兒茶酚胺、影像學檢查及131I-間碘芐胺(MIBG)等有助于MEN2型嗜鉻細胞瘤的診斷，該病以手術切除為主要治療方法。MEN2A甲狀旁腺功能亢進多數(shù)無相應臨床癥狀，可能發(fā)生相應高鈣尿或(和)腎結石等，臨床以手術為主要治療方法[21]。

3 MEN4

3.1 MEN4的發(fā)病機制、臨床特征 MEN4是蛋白的CDKN1B基因突變所致，為常染色體顯性遺傳，國內(nèi)外相關報道較少。Pellegata等[23]在大鼠試驗中發(fā)現(xiàn)CDKN1B基因突變引起相應細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p27相應改變，大鼠發(fā)生甲狀旁腺腺瘤、胰島細胞增生、甲狀腺C細胞增生、雙側嗜鉻細胞瘤及白內(nèi)障，稱之為MENX隱性MEN樣綜合征。Lemos等[5]發(fā)現(xiàn)，約3%患有MEN1相關腫瘤的患者，如甲狀旁腺腺瘤、垂體腺瘤、腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、血管纖維瘤、膠原瘤、腎上腺皮質腫瘤、多發(fā)性脂肪瘤等，但患者沒有MEN1基因的突變，而是CDKN1B基因突變引起的。CDKN1B基因位于12p13染色體上，可以編碼196個氨基酸[5]。當CDKN1B基因突變時，編碼的核蛋白p27轉錄、翻譯和翻譯后修飾(即磷酸化)導致P27蛋白在細胞質中的錯誤定位和(或)螯合，之后通過蛋白酶體依賴性機制降解蛋白質[24]。造成其對細胞周期控制中的生理作用，調節(jié)細胞周期(由G1期轉向S期)，發(fā)生促腫瘤作用，因此CDKN1B基因被認為是非典型的腫瘤抑制基因[23]。

3.2 MEN4的診斷、治療 相應生化檢查、影像學檢查及CDKN1B基因檢測有助于MEN4的診斷。目前對MEN4治療以手術為主，放、化療為輔。MEN4的基因研究還比較少[25]，具體機制還有待補充。

綜上所述，MEN是罕見的常染色體顯性遺傳病，MEN1發(fā)病機制為"兩次打擊學說"致病基因為MEN1。MEN2的致病基因為RET。MEN4是蛋白的CDKN1B基因突變所致。MEN1患者主要臨床表現(xiàn)為甲狀旁腺腺瘤、腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(胃泌素瘤、胰島素瘤、胰腺多肽瘤、胰高血糖素瘤等)，MEN2主要臨床表現(xiàn)為甲狀腺髓樣癌(MTC)、嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺功能亢進等，MEN4具有甲狀旁腺腺瘤、垂體腺瘤、腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、血管纖維瘤等多種臨床表現(xiàn)，在病史、影像學篩查的同時，對MEN1、RET、CDKN1B基因的檢測和高危人群的基因篩查，有助于早期診斷案。手術、化療、靶向治療等多種MEN治療方法早發(fā)現(xiàn)、早治療(個體化、多學科合作)，有助于該病的診治及預后。

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