廖加群，黃立敏，易敏，吳坤勵(lì)， 曹雪 ，雷竹，楊潔

(1貴州省人民醫(yī)院，貴陽(yáng)550002；2山東省軍區(qū)門(mén)診部)

高級(jí)別膠質(zhì)瘤(WHO Ⅲ、IV級(jí))約占原發(fā)性惡性腦腫瘤的70%，其惡性程度高，腫瘤的浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、生長(zhǎng)部位多變及復(fù)雜的生物學(xué)性等諸多因素影響其治療療效。對(duì)新診斷的高級(jí)別膠質(zhì)瘤，手術(shù)聯(lián)合放化療仍是目前主要的治療方案[1]。即使經(jīng)過(guò)綜合治療，高級(jí)別膠質(zhì)瘤仍極易復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)的高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者需采用個(gè)體化治療方案，對(duì)于無(wú)法行再手術(shù)及放療的患者以全身治療為主，既往臨床常采用TMZ標(biāo)準(zhǔn)方案治療高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤，但治療效果不佳。目前臨床常用的治療膠質(zhì)瘤推薦方案包括替莫唑胺(TMZ)劑量密度方案[2]、聯(lián)合治療方案、抗血管生成治療[3]等。研究[4]發(fā)現(xiàn)，O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)高表達(dá)可增加腫瘤細(xì)胞對(duì)烷化劑類的耐藥性，因此并非所有患者均對(duì)TMZ敏感。順鉑為金屬類廣譜抗癌藥，國(guó)內(nèi)外臨床證實(shí)順鉑聯(lián)合TMZ治療復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤近期療效好，可延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)[5，6]。目前關(guān)于TMZ聯(lián)合順鉑治療復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤的相關(guān)報(bào)道較少。本研究采用TMZ劑量密度方案聯(lián)合順鉑化療治療復(fù)發(fā)的高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者，取得了較好療效?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年1月～2014年12月間我院收治的復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤(WHO Ⅲ、IV級(jí))患者36例，其中男23例、女13例，年齡26～68歲；初次診斷后均行膠質(zhì)瘤切除術(shù)，術(shù)后病理明確診斷為高級(jí)別膠質(zhì)瘤，術(shù)后行放療聯(lián)合TMZ化療。膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)后均行頭顱MRI，明確存在可測(cè)量病灶，卡諾夫斯基健康狀況量(KPS)評(píng)分≥70分，血常規(guī)、肝腎功電解質(zhì)、心電圖等基線檢查無(wú)化療禁忌。將36例患者隨機(jī)分為A、B、C三組，每組各12例，三組患者一般情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究經(jīng)本院倫理學(xué)委員會(huì)審查并獲批準(zhǔn)，治療前充分與患者溝通，患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 給藥方法 A組患者采用TMZ劑量密度方案聯(lián)合順鉑化療：以治療第1天為D1，順鉑化療：D1、D2TMZ 75 mg/(m2·d)口服+順鉑40 mg/(m2·d)靜滴，D3～21TMZ 75 mg/(m2·d)口服28天為1個(gè)治療周期。B組患者采用TMZ劑量密度方案化療：以治療第1天為D1，D1～21TMZ 75 mg/(m2·d)口服，休息1周，28天為1個(gè)治療周期；C組患者采用TMZ標(biāo)準(zhǔn)方案化療：以治療第1天為D1，D1～5TMZ 150 mg/(m2·d)口服，28天為1個(gè)治療周期，如患者耐受良好，無(wú)明顯不良反應(yīng)，第2周期將TMZ調(diào)整為200 mg/(m2·d)。三組均在首次使用TMZ第1、2 d及順鉑化療期間預(yù)防性使用5-HT3受體阻斷劑止吐。治療至疾病進(jìn)展或不良反應(yīng)患者無(wú)法耐受。

1.3 療效判斷及不良反應(yīng)觀察方法 采用神經(jīng)腫瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]評(píng)價(jià)3組療效。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)：可見(jiàn)病灶完全消失，持續(xù)4周，無(wú)新病灶，停用激素，臨床癥狀穩(wěn)定或改善；部分緩解(PR)：可測(cè)量強(qiáng)化病灶下降≥50%，持續(xù)4周，不可測(cè)量的強(qiáng)化病灶無(wú)進(jìn)展，無(wú)新病灶，在同一或更低劑量激素使用下，非增強(qiáng)病變穩(wěn)定或改善，臨床癥狀穩(wěn)定或改善；進(jìn)展(PD)：腫瘤強(qiáng)化灶增加≥25%，或明顯增加T2/FLAIR非強(qiáng)化病灶，或出現(xiàn)新病灶，或臨床癥狀惡化；穩(wěn)定(SD)：不能分為其他三類的。觀察3組治療總有效率(RR)，RR為(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)為(CR+PR+SD)%。觀察患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間及總生存時(shí)間，統(tǒng)計(jì)3組6個(gè)月的PFS、1年生存率。

觀察各組治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況不良反應(yīng)分為毒性反應(yīng)、消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐、便秘、腹瀉)、骨髓抑制(白細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板、血紅蛋白)、肝腎功能損害、癲癇的發(fā)生、頭痛、神經(jīng)功能損害、疲乏。毒性反應(yīng)按美國(guó)國(guó)家癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)3.0分為五級(jí)：0級(jí)，1級(jí)，2級(jí)，3級(jí)，4級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間及生存率的比較采用Long-Rank檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療后A組CR0例、PR6例、SD3例、PD3例，B組CR0例、PR3例、SD3例、PD6例，C組CR0例、PR3例、SD1例、PD8例。 A、B、C組RR率分別為50%、25%、25%，A組RR高于B、C組，P均<0.05；A、B、C組DCR分別為75%、50%、33.3%，A組DCR高于B、C組，P均<0.05，B組DCR高于C組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。A、B、C組6個(gè)月PFS率分別為66.7%、33.3%、25.0%，A組6個(gè)月PFS率高于B、C組，P均<0.05；B組6個(gè)月PFS率高于C組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。A、B、C組1年生存率分別為25.0%、16.7%、16.7%，A組的1年生存率高于B、C組，但3組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

3組不良反應(yīng)發(fā)生情況間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組的毒性反應(yīng)均為1～2級(jí)，經(jīng)對(duì)癥處理后緩解，無(wú)因毒副反應(yīng)致治療中斷或延遲者。消化道反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心，A組4例患者使用順鉑期間及順鉑后3天發(fā)生1級(jí)嘔吐。骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細(xì)胞及/或中性粒細(xì)胞減少，A組發(fā)生1例3級(jí)白細(xì)胞降低，A組、B組各有3例發(fā)生淋巴細(xì)胞減少。A組有2例、B組C組各有1例發(fā)生一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，治療后下降至正常。

3 討論

膠質(zhì)瘤起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞,是最常見(jiàn)的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，占原發(fā)惡性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的80%以上[8],WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中將膠質(zhì)瘤分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)，其中WHO Ⅲ、Ⅳ級(jí)為高級(jí)別膠質(zhì)瘤，惡性程度高，生長(zhǎng)呈浸潤(rùn)性，手術(shù)難以徹底切除，預(yù)后差, 新診斷的高級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療采取手術(shù)切除結(jié)合術(shù)后放療、化療等多學(xué)科綜合治療[1]，但即使經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后仍極易復(fù)發(fā)。對(duì)于復(fù)發(fā)的高級(jí)別膠質(zhì)瘤，目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)治療方案，治療應(yīng)結(jié)合腫瘤位置、患者體力狀況、既往治療手段及療效制定個(gè)體化治療方案，治療方法包括再次手術(shù)、放療、全身化療、靶向治療[3]、交替電場(chǎng)治療裝置[9]、姑息支持療法等。對(duì)于初治TMZ化療有效的患者，復(fù)發(fā)后選用TMZ再化療可采用常規(guī)劑量或劑量密度方案[10]。然而，近半數(shù)的膠質(zhì)瘤中MGMT表達(dá)陽(yáng)性，MGMT的高表達(dá)增加了腫瘤細(xì)胞對(duì)烷化劑的耐藥，故并非所有膠質(zhì)瘤患者對(duì)TMZ均敏感，部分患者TMZ化療療效差[4]，對(duì)這類患者，有學(xué)者提出TMZ持續(xù)給藥耗竭、抑制MGMT表達(dá)而發(fā)揮一定的自身克服耐藥作用[11]，或聯(lián)合其他化療藥物等策略[6]。

順鉑為金屬類細(xì)胞周期非特異性藥物，通過(guò)與鳥(niǎo)嘌呤N7原子結(jié)合，引起DNA交聯(lián)，破壞DNA復(fù)制，致使細(xì)胞周期停滯導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，有較強(qiáng)的廣譜抗癌作用，單藥或聯(lián)合其它藥物在頭頸惡性腫瘤、肺癌等多種惡性腫瘤臨床治療中廣泛使用。順鉑與TMZ抗腫瘤機(jī)制不同，順鉑可以抑制MGMT的活性，故MGMT高表達(dá)、對(duì)TMZ耐藥的患者對(duì)順鉑可能敏感，順鉑可能改善MGMT陽(yáng)性的膠質(zhì)瘤患者對(duì)TMZ耐藥的情況。

本研究納入病例數(shù)較少，病理類型混合WHO Ⅲ～I(xiàn)V級(jí)，部分WHOⅢ級(jí)病例混雜WHOII級(jí)成分，MGMT啟動(dòng)子甲基化、IDH1基因、1p/19q狀態(tài)不完全明確，在一定程度上影響對(duì)結(jié)果的分析，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，分層分析，以期篩選雙藥化療獲益人群。

綜上所述，TMZ劑量密度方案聯(lián)合順鉑治療復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤臨床效果好，效果優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用TMZ治療者。

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