王霞，李穎

(天津市第二人民醫(yī)院，天津300192)

肝癌是消化系統(tǒng)常見及病死率較高的惡性腫瘤之一[1]。肝細(xì)胞癌(HCC)是肝癌的主要病理類型，其具有發(fā)病隱匿、惡性程度高、生長(zhǎng)速度快、轉(zhuǎn)移范圍廣、自然病程短、術(shù)后復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)。早期肝癌首選治療方法為手術(shù)切除，但多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)腫瘤已經(jīng)進(jìn)展為晚期，手術(shù)治療效果差。HCC對(duì)放、化療藥物敏感性差，患者不良反應(yīng)大，可重復(fù)性差。肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)是無法行手術(shù)治療的中晚期HCC患者的首選治療方法，以栓塞劑阻斷病灶供血?jiǎng)用}，使腫瘤細(xì)胞缺血死亡，進(jìn)而延緩腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[3，4]。研究[5]發(fā)現(xiàn)，TACE治療后可導(dǎo)致HCC患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平升高。索拉非尼是一種口服多激酶抑制劑，可以抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，臨床認(rèn)為BCLC分期B期(Child-Pugh分級(jí)A～B級(jí))的HCC患者首選TACE治療，C期患者口服索拉菲尼治療。目前關(guān)于TACE聯(lián)合索拉菲尼治療HCC的臨床報(bào)道較少。本研究采用TACE聯(lián)合索拉菲尼治療了68例BCLC分期B期的HCC患者，臨床療效較好?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年11月～2016年11月間我院收治的HCC患者128例，其中男75例、女53例，中位年齡59歲(>60歲者71例，≤60歲者57例)；均經(jīng)病理組織學(xué)確診為HCC,預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月，Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)45例、B級(jí)83例，符合TACE治療標(biāo)準(zhǔn)。血清甲胎蛋白(AFP)>400 μg/mL者89例、≤400 μg/mL者39例。128例患者隨機(jī)分為觀察組68例、對(duì)照組60例，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署相關(guān)治療同意書。

1.2 TACE方法及索拉菲尼給予方法 對(duì)照組行TACE治療：采用Seldinger技術(shù)，經(jīng)皮股動(dòng)脈穿刺術(shù)，將氟尿嘧啶、表阿霉素、絲裂霉素和碘油混合物注入病灶，具體用量依據(jù)患者瘤體直徑、腫瘤染色情況、患者身體耐受狀況調(diào)整。觀察組采用TACE聯(lián)合索拉菲尼治療：TACE術(shù)后3天開始口服索拉菲尼，400 mg/次，2次/d，空腹或飯后1 h后服用。如服用索拉菲尼出現(xiàn)藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)者，可調(diào)整用藥劑量為200 mg/次，2次/d，無法耐受者停藥。如影像學(xué)復(fù)查出現(xiàn)新病灶及殘存病灶者間隔1月以上，兩組均可再次行TACE治療。

1.3 觀察指標(biāo)及方法 ①療效 治療3個(gè)月采用改良mRECIST標(biāo)準(zhǔn)[6]進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。完全緩解(CR)：所有病灶動(dòng)脈期強(qiáng)化消失；部分緩解(PR)：所有靶病灶存活腫瘤最大徑總和縮小30%以上；疾病進(jìn)展(PD)：所有靶病灶存活腫瘤最大徑總和增大20%以上，或出現(xiàn)新病灶；病灶穩(wěn)定(SD)：所有靶病灶存活腫瘤最大徑總和縮小未達(dá)到PR或增大未達(dá)到PD。CR、PR為治療有效，SD、PD為治療無效。計(jì)算兩組治療有效率、疾病控制率。治療有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。②不良反應(yīng) 參照美國國立癌癥研究所常見不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)3.0[7]觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。③血清VEGF水平 分別于治療前、治療3個(gè)月，抽取兩組清晨空腹靜脈血3 mL，采用ELISA法測(cè)定兩組血清VEGF，所有操作嚴(yán)格按照人血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試劑盒說明書進(jìn)行。④兩組均通過門診及電話進(jìn)行隨訪，時(shí)間截止為2018年1月。計(jì)算兩組中位總生存時(shí)間(OS)。OS定義為自行首次TACE術(shù)后起至死亡或終止隨訪時(shí)間止。

2 結(jié)果

治療3個(gè)月時(shí)觀察組CR、PR、SD、PD分別為0、22、28、18例，治療有效率32.35%(22/68)，疾病控制率73.53%(50/68)；對(duì)照組CR、PR、SD、PD分別為0、16、19、25例，治療有效率26.67%(16/60)，疾病控制率58.33%(35/60)；兩組治療有效率、疾病控制率比較，P均<0.05。

觀察組共28例出現(xiàn)2級(jí)以下的藥物不良反應(yīng)(其中2例嚴(yán)重腹瀉、1例嚴(yán)重皮膚瘙癢)，給予對(duì)癥治療并劑量減半處理后，不良反應(yīng)均緩解，未影響繼續(xù)治療。對(duì)照組未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。

治療前、后兩組血清VEGF水平比較見表1。

表1 治療前、后兩組血清VEGF水平比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05。

觀察組、對(duì)照組中位OS分別為12.45、9.05個(gè)月，二者比較，P<0.05。單因素分析結(jié)果顯示，BCLC分期B期的HCC患者OS與Chlid-pugh分級(jí)、血清AFP、治療方法分組有關(guān)(P均<0.05)，與年齡、性別無關(guān)(P均>0.05)。

3 討論

正常肝臟的血液供應(yīng)20%～50%來自肝動(dòng)脈, 75%～85%來自門靜脈，而原發(fā)性肝癌的血液供應(yīng)90%～95%來自肝動(dòng)脈，這就為經(jīng)肝動(dòng)脈血管性介入治療肝癌提供了解剖學(xué)基礎(chǔ)[8]。但是TACE很難達(dá)到徹底栓塞腫瘤的供血?jiǎng)用}，腫瘤病灶完全壞死率低。肝細(xì)胞癌生成及轉(zhuǎn)移各個(gè)階段及環(huán)節(jié)機(jī)制復(fù)雜，大多由病毒及肝硬化引起，所以常伴有肝功能異常，任何單一方法治療均存在局限性。肖恩華[9]報(bào)道TACE 治療后肝癌完全壞死僅占研究組病例的16.1%。Shim等[10]研究發(fā)現(xiàn)，TACE術(shù)后栓塞組織附近的缺氧細(xì)胞可產(chǎn)生多種生長(zhǎng)因子，促進(jìn)病灶的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移，所以控制TACE術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移成為臨床工作的重點(diǎn)。

分子靶向藥物是目前腫瘤治療的研究熱點(diǎn)，也是肝細(xì)胞肝癌治療的新方向之一。其相對(duì)傳統(tǒng)抗腫瘤藥物有較高的針對(duì)性、特異性及毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。肝癌的發(fā)病機(jī)制涉及眾多的信號(hào)通路。索拉非尼是一種小分子多靶點(diǎn)的口服多激酶抑制劑，一方面通過抑制Raf激酶抑制Raf/MEK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，另一方面通過抑制VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、FLt-3、c-Kit受體，來抑制HCC細(xì)胞增殖、阻止腫瘤細(xì)胞的血管新生、有效誘導(dǎo)HCC異位種植凋亡[11，12]。它是目前唯一獲得詢證醫(yī)學(xué)證明可延長(zhǎng)肝細(xì)胞肝癌生存期的靶向治療藥物。Sharp等[12]研究顯示索拉非尼較對(duì)照組延長(zhǎng)了總生存時(shí)間(10.7月和7.9月，P<0.001)和疾病進(jìn)展時(shí)間(5.5月和2.8月，P<0.001)。Oriental等[13]的研究納入了較多的亞裔HBV陽性患者，研究組與對(duì)照組結(jié)果比較，索拉非尼延長(zhǎng)了總生存時(shí)間(6.5個(gè)月和4.2個(gè)月，P=0.014)和疾病進(jìn)展時(shí)間(2.8個(gè)月和1.4個(gè)月，P<0.001)。

TACE使得化療藥物聚集在病灶局部，從而減輕全身的化療副作用。TACE雖可以使腫瘤壞死并縮小，但通過腫瘤血管再生，從而復(fù)發(fā)和進(jìn)展。索拉非尼是一種有效的抗血管生成藥物，但卻很少能使腫瘤縮小。理論上二者具有互補(bǔ)的抗腫瘤作用，因此將二者聯(lián)合應(yīng)用治療原發(fā)性肝癌是臨床研究的熱點(diǎn)。魏照光等[14]認(rèn)為，索拉菲尼可通過多靶點(diǎn)抑制及雙通道抑制機(jī)制發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖和抗血管生成的作用，與TACE形成互補(bǔ)。Park等[15]比較TACE聯(lián)合索拉菲尼與兩者單獨(dú)治療原發(fā)性肝癌的臨床效果，結(jié)果表明，TACE聯(lián)合索拉菲尼較兩者單獨(dú)治療效果更顯著。馬麗麗等[16]研究發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合索拉菲尼治療原發(fā)性肝癌有效提高了近期療效,延長(zhǎng)了患者OS。本研究結(jié)果中觀察組治療有效率、疾病控制率均優(yōu)于對(duì)照組，說明TACE聯(lián)合索拉菲尼治療BCLC分期B期的HCC效果較好。Chan等[17]和Vora[18]等認(rèn)為以影像學(xué)腫瘤應(yīng)答作為評(píng)價(jià)HCC療效標(biāo)準(zhǔn)并不完整，并認(rèn)為HCC患者血清AFP水平變化與預(yù)后顯著相關(guān)。自腫瘤血管生成概念提出后，抑制腫瘤血管生成，成為血管靶向治療藥物最有別與化療藥物的優(yōu)勢(shì)。索拉菲尼不但可以通過抑制信號(hào)通路，還可以通過抑制新生血管生成來抑制腫瘤細(xì)胞增殖。VEGF又稱血管通透性因子，Mukozu等[19]通過檢測(cè)腫瘤部位及外周血VEGF水平，發(fā)現(xiàn)其與肝內(nèi)轉(zhuǎn)移及微轉(zhuǎn)移灶形成呈正相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)肝癌轉(zhuǎn)移的特異性分子。本研究顯示，與治療前比較，觀察組、對(duì)照組血清VEGF水平降低；與對(duì)照組比較，治療3個(gè)月時(shí)觀察組血清VEGF水平降低。說明索拉非尼聯(lián)合TACE治療對(duì)于抑制腫瘤血管再生作用明顯。

本研究發(fā)現(xiàn)，BCLC分期B期的HCC患者OS與Chlid-pugh分級(jí)、血清AFP、治療方法分組有關(guān)。說明Chlid-pugh分級(jí)越低、AFP>400 μg/mL、TACE聯(lián)合索拉菲尼治療BCLC分期B期HCC臨床療效確實(shí)、安全性可靠。

綜上所述，TACE聯(lián)合索拉菲尼治療BCLC分期B期的HCC臨床效果較好，不良反應(yīng)少。TACE聯(lián)合索拉菲尼治療BCLC分期B期的HCC臨床效果優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用TACE治療,患者OS較長(zhǎng)。

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