王群，林文華

(泰達(dá)國際心血管病醫(yī)院，天津300457)

研究顯示，5%～8%接受過冠脈支架置入(PCI)的患者合并心房顫動[1,2]。在預(yù)防支架內(nèi)血栓形成方面，雙聯(lián)抗血小板治療優(yōu)于維生素K拮抗劑；在心房顫動患者，新型口服抗凝藥(OAC)在預(yù)防缺血性卒中方面優(yōu)于雙聯(lián)抗血小板治療。但心房顫動合并PCI患者在治療策略方面，必須平衡支架內(nèi)血栓、缺血性腦卒中和出血風(fēng)險。2016年歐洲心臟病學(xué)會心房顫動管理指南[3]，心房顫動合并PCI患者建議三聯(lián)抗栓治療1～6個月，OAC相對于維生素拮抗劑可能更有優(yōu)勢，利伐沙班是一種高效的、選擇性的FXa抑制劑[4]，具有穩(wěn)定的藥代動力學(xué)特性，幾乎不與食物和藥物發(fā)生相互作用，不需監(jiān)測凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)，是一種比較理想的OAC，本研究旨在觀察利伐沙班聯(lián)合抗血小板藥物在心房顫動合并PCI患者近期有效性和安全性，并與傳統(tǒng)抗凝藥物華法林作比較。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年4月～2017年5月泰達(dá)國際心血管病醫(yī)院心房顫動合并ACS行PCI患者120例，術(shù)后隨機(jī)分為利伐沙班組60例和華法林組60例。利伐沙班組男32例、女28例，年齡(65.1±9.1)歲，體質(zhì)量指數(shù)(23.7±3.0)kg/m2，肌酐清除率(77.8±15.3)mL/min，左房直徑(4.20±0.4)cm，CHA2DS2-VASc評分(2.70±1.08)分，HASBLED評分(1.87±0.69)分，其中高血壓33例，糖尿病20例，既往腦卒中8例，慢性心力衰竭4例，陣發(fā)性心房顫動18例，持續(xù)性心房顫動20例，永久性心房顫動22例，非ST段抬高型心肌梗死17例，ST段抬高型心肌梗死5例，不穩(wěn)定型心絞痛38例；華法林組男34例、女26例，年齡(64.8±8.1)歲，體質(zhì)量指數(shù)(24.1±2.8)kg/m2，肌酐清除率(78.6±13.2)mL/min，左房直徑(4.21±0.3)cm，CHA2DS2-VASc評分(2.67±1.13)分，HASBLED評分(1.88±0.62)分，其中高血壓30例，糖尿病18例，既往腦卒中7例，慢性心力衰竭5例，陣發(fā)性心房顫動15例，持續(xù)性心房顫動22例，永久性心房顫動23例，非ST段抬高型心肌梗死14例，ST段抬高型心肌梗死6例，不穩(wěn)定型心絞痛40例。排除標(biāo)準(zhǔn)：自動出組；對華法林、利伐沙班有過敏史；伴有嚴(yán)重肝腎功能疾??；血壓過高者(收縮壓>200 mmHg或舒張壓>120 mmHg)；存在抗凝禁忌(嚴(yán)重的貧血，活動性出血，過去3個月內(nèi)有卒中史及其他加重出血危險的情況)?；颊呔押炇鹬橥鈺?。

1.2 治療方法 ①華法林組：術(shù)后當(dāng)晚口服華法林起始劑量為3 mg，依諾肝素術(shù)后2～3 h 皮下注射0.5～1.0 mg/kg體質(zhì)量3～5 d，調(diào)整華法林劑量使INR控制在2.0～3.0；②利伐沙班組：患者術(shù)后4 h口服利伐沙班5 mg/d。1個月后根據(jù)ACS風(fēng)險或支架血栓風(fēng)險決定是否改用雙聯(lián)抗栓治療，利伐沙班10或15 mg或華法林聯(lián)合氯吡格雷75 mg，所有患者從抗凝開始到抗凝結(jié)束選用同一種抗凝藥物。在上述基礎(chǔ)上，常規(guī)應(yīng)用擴(kuò)血管、調(diào)脂、控制血壓、心率等治療。觀察隨訪90 d。

1.3 觀察指標(biāo) ①有效性：隨訪至90 d時腦卒中、深靜脈血栓、體循環(huán)栓塞、肺栓塞及心臟事件(心血管死亡、急性心肌梗死、支架內(nèi)血栓)等，比較兩組不良事件發(fā)生率。②安全性：采用TIMI出血分級標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ級為TIMI重度出血[血紅蛋白下降>50 g/L或壓積下降>15%(已知或未知出血部位，冠脈搭橋圍手術(shù)期者除外)；顱內(nèi)出血；心臟壓塞；大器官自發(fā)出血(消化道或泌尿道)或非自發(fā)出血(血管穿刺或消化道插管引起)]；Ⅱ級為TIMI輕度出血(已知出血部位，血紅蛋白下降>30 g/L，但≤50 g/L或壓積>10%；Ⅲ級為無顯著出血，未知出血部位，血紅蛋白下降>40 g/L，但≤50 g/L或壓積下降>12%，但<15%)。比較兩組出血發(fā)生率。③兩組平均住院總時間。

2 結(jié)果

2.1 兩組有效性及安全性比較 PCI術(shù)后90 d隨訪，利伐沙班組死亡1例，華法林組死亡1例、再發(fā)心肌梗死1例，兩組均無外周血管血栓栓塞事件及支架內(nèi)血栓事件，利伐沙班組與華法林組不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(1.7% vs 3.3%，P>0.05)。兩組均無重度出血事件發(fā)生；輕度出血：利伐沙班組無輕度出血，華法林組2例(均為消化道出血)；無顯著意義出血：利伐沙班組3例(牙齦出血1例、鼻出血1例、皮下瘀斑1例)，華法林組9例(牙齦出血3例、鼻出血2例、皮下瘀斑3例、肉眼血尿1例)。利伐沙班組較華法林組出血發(fā)生率低(5.0% vs 18.3%，P<0.05)華法林組消化道出血經(jīng)保守治療好轉(zhuǎn)。以上無顯著出血經(jīng)藥物劑量調(diào)整均未進(jìn)一步惡化，繼續(xù)給予抗凝治療，隨訪中再無上述癥狀出現(xiàn)。

2.2 兩組平均住院總時間比較 利伐沙班組較華法林組平均住院總時間少[(4.1±0.8)d vs (6.4±1.2) d，P<0．05]。

3 討論

心房顫動為臨床上常見的心律失常類型，心房顫動患者中左房血栓形成的發(fā)生率為10%～30%[5]，血栓脫落可引起外周血管栓塞，尤其是腦動脈栓塞，每6個卒中的患者就有一個合并心房顫動，卒中是心房顫動最嚴(yán)重的并發(fā)癥。因此抗凝治療顯得尤為重要，華法林是臨床上最常用的口服抗凝藥[6]，大量臨床試驗表明，華法林能有效預(yù)防非瓣膜心房顫動患者血栓形成，使卒中減少62%，死亡降低25%[7]。但華法林的有效穩(wěn)定劑量在不同個體及種族差異較大，影響其抗凝效果的因素很多，食用富含維生素K的食物可降低華法林抗凝效果，服用華法林的患者，應(yīng)避免與非甾體消炎藥同時服用，避免與抗血小板藥物同時服用，除非獲益大于出血危險。同時華法林治療安全窗窄，劑量變異性大，治療期間需要頻繁監(jiān)測INR，使INR維持在2.0～3.0 之間，患者依從性差，臨床應(yīng)用受到限制。OAC利伐沙班是直接Ⅹa因子抑制劑[8～10]，其具有強(qiáng)效抗凝作用，起效快、代謝快等特點，無需監(jiān)測凝血功能，利伐沙班不通過P450酶代謝，并且對血小板聚集無直接影響，不明顯延長出血時間。利伐沙班與食物、其他口服藥物相互作用少，能直接選擇性抑制凝血因子Xa生成。有研究發(fā)現(xiàn)利伐沙班用于心房顫動抗凝，出血事件可能低于華法林，療效不亞于華法林[11]。

ACS冠脈血栓以高速血流白色血栓為主，富含血小板，心房顫動血栓為低流速紅色血栓為主，富含纖維蛋白，ACS雙聯(lián)抗血小板治療的基石地位無可爭議，指南一致推薦雙聯(lián)抗血小板12個月。心房顫動的主要危害為外周血管栓塞，尤其是腦栓塞，包含OAC治療在內(nèi)的抗栓治療已成為心房顫動治療重要一環(huán)?？顾ㄐ枨笈c出血風(fēng)險疊加，促成ACS合并心房顫動抗栓困境。2012年丹麥全國登記研究，共納入心房顫動因心肌梗死或PCI住院患者11 480例，結(jié)果提示三聯(lián)抗栓組的高出血風(fēng)險從治療初始即以出現(xiàn)，30 d出血事件率高達(dá)22.6%比較不同組的早期及晚期出血風(fēng)險，三聯(lián)抗栓組呈持續(xù)增高，提示無安全治療窗[12]。有研究結(jié)果示OAC+氯吡格雷75 mg/d治療1年，可顯著減少出血風(fēng)險達(dá)64%，OAC+氯吡格雷75 mg/d預(yù)防缺血風(fēng)險，療效不亞于三聯(lián)療法組，OAC+氯吡格雷的雙聯(lián)抗栓治療，優(yōu)于OAC+氯吡格雷+阿司匹林的三聯(lián)抗栓治療，加用阿司匹林可能為多余的[13]。2015年歐洲心臟病學(xué)會對于非ST段抬高型ACS合并非瓣膜性心房顫動行PCI患者低中危出血風(fēng)險(HAS-BLED 0～2分)推薦三聯(lián)抗栓6個月后改為雙聯(lián)抗栓，對于高危出血風(fēng)險(HAS-BLED ≥3分)第一個月推薦OAC+阿司匹林+氯吡格雷或OAC+氯吡格雷[14]。一項關(guān)于PCI術(shù)后心房顫動患者的隨機(jī)對照研究顯示，利伐沙班較華法林顯著減少出血事件且療效相當(dāng)[15]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后90 d隨訪，利伐沙班組與華法林組不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明利伐沙班或華法林聯(lián)合阿司匹林、氯吡格雷近期臨床療效相當(dāng)。利伐沙班組較華法林組出血發(fā)生率低，說明利伐沙班安全性要高于華法林，這與國外大型研究PIONEER房顫合并PCI試驗結(jié)果大體一致。利伐沙班組較華法林組平均住院總時間少，考慮原因為華法林起效較慢，需至少聯(lián)用依諾肝素3 d才能逐步起到抗凝效果，且需監(jiān)測INR，根據(jù)INR調(diào)整華法林劑量，而利伐沙班起效快，無需聯(lián)用依諾肝素，術(shù)后如無并發(fā)癥等情況，隔日即可出院，減少患者住院時間。

綜上所述，利伐沙班用于心房顫動合并ACS行PCI患者與華法林比較臨床療效相當(dāng)，可降低出血事件發(fā)生率，減少住院時間。對于依從性較差，不愿頻繁驗血的患者，利伐沙班聯(lián)合抗血小板治療不失為替代華法林聯(lián)合抗血小板的一種選擇。兩組樣本數(shù)量較小，且隨訪時間較短，對于利伐沙班聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板用于心房顫動合并PCI術(shù)后抗栓的有效性、安全性及維持時間仍需進(jìn)一步研究。

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