陳明, 熊阿莉, 陳迎春

(1華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院,武漢430014；2江漢大學(xué)附屬醫(yī)院武漢市第六醫(yī)院)

動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)是心臟疾病中患病率最高的疾病，其繼發(fā)的急性心力衰竭(AHF)嚴(yán)重威脅生命安全[1]。研究發(fā)現(xiàn)，免疫炎癥促發(fā)的脂代謝紊亂和血栓是ASCVD形成和AHF急性發(fā)生的病理基礎(chǔ)。單核細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞是免疫炎癥介入ASCVD的病程急性發(fā)作的重要執(zhí)行者[2]。EB病毒(EBV)又名淋巴細(xì)胞成瘤[3]，其致病性與患者免疫水平密切相關(guān)，具體機(jī)制與誘發(fā)機(jī)體急劇的炎癥反應(yīng)有直接關(guān)系[4]，其中單核細(xì)胞增多是EBV感染后機(jī)體免疫反應(yīng)的典型癥狀之一。在近期的國內(nèi)臨床研究發(fā)現(xiàn)，EBV感染與心血管疾病相關(guān)[5]。本研究擬探討ASCVD患者EBV感染與AHF發(fā)病的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年9月～2016年9月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院ASCVD 患者159例，全部為男性，年齡(52.22±13.45)歲，其中EBV陽性79例，EBV陰性80例，AHF 81例。EBV陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《EB病毒相關(guān)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則》；AHF診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《2005年心血管疾病診療指南》。排除細(xì)菌及真菌感染性心血管疾病、先天性心臟病、營養(yǎng)缺乏性心臟病、貧血性心臟病、實(shí)體瘤和血液病腫瘤、同時排除其他病毒感染(艾滋病病毒、肝炎病毒等)。本研究由華中科技大學(xué)附屬武漢市中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 患者入院后采集靜脈全血，離心分離血清和血漿進(jìn)行分析。采用熒光定量PCR方法檢測全血中EBV-DNA載量；免疫比濁法在奧林巴斯AU5432上測定血清C反應(yīng)蛋白(CRP)；采用免疫比濁法在Sysmex CA-7000上檢測血漿D二聚體(D-dimer)；采用免疫化學(xué)發(fā)光法在雅培i-2000上檢測血漿B型腦鈉尿肽(BNP)和血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)。比較EBV陽性及陰性患者AHF發(fā)病率，AHF與未發(fā)生AHF患者EBV-DNA載量，AHF與未發(fā)生AHF的EBV陽性及陰性患者BNP、IL-6、CRP、D-dimer水平。

2 結(jié)果

2.1 EBV陽性及陰性患者AHF發(fā)病率比較 EBV陽性及陰性患者發(fā)生AHF分別為 55及26例，EBV陽性患者AHF發(fā)病率(69.62%)高于EBV陰性患者(32.50%)。

2.2 AHF與未發(fā)生AHF患者EBV-DNA載量比較 AHF發(fā)生與AHF未發(fā)生的EBV-DNA陽性患者的病毒載量比較發(fā)現(xiàn)，AHF患者EBV-DNA載量[Log(5.84±2.60) copy]高于未發(fā)生AHF患者[Log(1.92±0.48) copy](P<0.05)。

2.3 AHF與未發(fā)生AHF的EBV陽性及陰性患者BNP水平比較 AHF患者EBV陽性的BNP水平[(522.54±232.21)pg/mL]高于EBV陰性患者[(35.66±4.33)pg/mL](P<0.05)；而未發(fā)生AHF 患者EBV陽性的BNP水平[(121.23±40.22)pg/mL]高于EBV陰性患者[(87.23±15.66)pg/mL](P<0.05)。

2.4 AHF與未發(fā)生AHF的EBV陽性及陰性患者IL-6、CRP水平比較 AHF患者EBV陽性的IL6、CRP水平[(75.34±8.99)pg/mL、(123.12±23.22)mg/L]均高于EBV陰性患者[ (35.66±4.33)pg/mL、(45.23±8.34)mg/L](P均<0.05)；而未發(fā)生AHF 患者EBV陽性的IL-6、CRP水平[(23.67±5.49)pg/mL、(31.00±5.60)mg/L]也高于EBV陰性患者[(11.45±3.43)pg/mL、(4.50±1.02)mg/L] (P均<0.05)。

2.5 AHF與未發(fā)生AHF的EBV陽性及陰性患者D-dimer水平比較 AHF患者EBV陽性的D-dimer水平[(15.30±4.54)mg/L]均高于EBV陰性患者[(2.81±0.32)mg/L](P均<0.05)；而未發(fā)生AHF 患者EBV陽性的D-dimer水平[(1.78±1.29)mg/L]也高于EBV陰性患者[(0.33±0.32)mg/L](P<0.05)。

2.6 相關(guān)性分析 相關(guān)性分析顯示，EBV-DNA載量與BNP、IL-6、CRP、D-dimer水平均呈正相關(guān)(r分別為0.76、0.95、0.92、0.77，P均<0.05)；D-dimer與IL-6、CRP水平均呈正相關(guān)(r分別為0.67、0.76，P均<0.05)。

3 討論

心腦血管疾病是目前導(dǎo)致人類死亡與殘疾的主要疾病之一，嚴(yán)重地危害了人類生命健康。既往對ASCVD病因?qū)W研究集中于脂肪代謝紊亂的研究上[6]，在臨床觀察和動物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，低密度脂蛋白堆積和脂質(zhì)的過氧化在ASCVD病程的發(fā)生發(fā)展中關(guān)系密切，進(jìn)一步的深入研究發(fā)現(xiàn)，免疫炎癥的損傷貫穿了ASCVD的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程中。EBV又名淋巴細(xì)胞成瘤，它是一種條件致病性病毒，即在患者免疫能力低下時由潛伏狀態(tài)躍變?yōu)橹虏〔≡w,誘發(fā)機(jī)體急劇的炎癥反應(yīng)[7]。EBV是人皰疹病毒中引起免疫功能障礙和腫瘤發(fā)生的重要病因之一。EBV常期潛伏感染于B淋巴細(xì)胞中，引起機(jī)體發(fā)生傳染性單核細(xì)胞增多癥，嚴(yán)重者引起噬血淋巴細(xì)胞增生癥，在這些患者發(fā)病中過度的炎癥反應(yīng)是EBV造成危害重要病理特征。EBV成人感染的研究，多集中于血液腫瘤和器官移植的預(yù)后控制研究中，在近期的病例報道中發(fā)現(xiàn)EBV與血栓的形成密切相關(guān)[8]。

AHF是ASCVD致死的重要原因之一，目前其有效地治療策略主要是早期診斷及時干預(yù)，所以本研究從AHF的炎癥病因角度出發(fā)，開展ASCVD患者AHF預(yù)防性研究， 以感染EBV的ASCVD患者為研究模型，探討EBV感染誘發(fā)的炎癥對于AHF的影響及相關(guān)炎癥通路的變化。研究發(fā)現(xiàn)，EBV-DNA陽性的AHF發(fā)病率高于EBV-DNA陰性，提示EBV-DNA與AHF發(fā)生相關(guān)。由于AHF發(fā)生與血栓密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)AHF臨床量化診斷指標(biāo)BNP與血栓預(yù)測指標(biāo)D-dimer正相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)EBV-DNA與D-dimer和BNP存在線性正相關(guān)，結(jié)果提示ASCVD患者EBV感染可能通過誘導(dǎo)血栓形成，最終引發(fā)AHF的發(fā)生。

EBV啟動炎癥反應(yīng)中，可通過炎癥因子加重活化的巨噬細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[9]。另外，EBV感染改變“凝血-炎癥”復(fù)合免疫防御系統(tǒng)平衡，導(dǎo)致凝血功能失常和炎癥加重[10]，其中動脈粥樣硬化(AS)患者EBV感染后炎癥效應(yīng)明顯增強(qiáng)[11]，彌散性血管內(nèi)凝血[12]顯著增高就是明顯證據(jù)。在炎癥參與ASCVD的發(fā)生發(fā)展過程的機(jī)制研究中，發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)通路上，單核和巨噬細(xì)胞被激活后產(chǎn)生大量的腫瘤壞死因子-α，繼而上調(diào)IL-6誘導(dǎo)肝臟CRP大量分泌，最終促進(jìn)血栓形成，另外吞噬細(xì)胞積極參與脂代謝，為血管內(nèi)斑塊形成和增大提供足夠泡沫，在通過對這條炎癥反應(yīng)通路進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)可以有效地降低AS進(jìn)一步惡化[13]。

本研究根據(jù)ASCVD發(fā)病進(jìn)程中的炎癥通路，分析了炎癥因子IL-6和CRP與EBV-DNA載量的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)EBV-DNA載量與炎癥因子之間存在密切相關(guān)性；炎癥因子IL-6、CRP與D-dimer也呈正相關(guān)，結(jié)果提示了EBV感染誘發(fā)炎癥因子水平升高，而炎癥因子促進(jìn)機(jī)體凝血-炎癥調(diào)控失衡，同時EBV感染患者較高的炎癥反應(yīng)加重ASCVD患者的血管損傷[14,15]，且較高的炎癥反應(yīng)直接加快了血栓的形成和心血管系統(tǒng)組織的損傷壞死，本研究中血栓預(yù)測因子D-dimer和AHF預(yù)測因子BNP與EBV-DNA的線性正相關(guān)提示了這一點(diǎn)。

綜上所述，ASCVD患者EBV感染可能提高AHF發(fā)生的風(fēng)險, 具體機(jī)制可能是EBV感染誘發(fā)的炎癥因子上調(diào)促進(jìn)了血栓形成，在臨床上ASCVD患者EBV感染時，需要密切觀察和控制炎癥的進(jìn)展以及血栓形成的監(jiān)測，以降低AHF發(fā)生等不良心血管事件的發(fā)生。

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