隨著腎移植技術的日臻成熟，腎移植已成為終末期腎病患者最理想的替代治療方法，國內大型移植中心統(tǒng)計移植腎1年存活率已超過95%[1]，但是腎移植的遠期存活率仍不容樂觀，而腎移植后貧血(post-transplantation anemia,PTA)作為腎移植術后的常見并發(fā)癥之一，對腎移植受者的長期存活和生存質量有重要影響，因此早期發(fā)現(xiàn)引起移植后貧血的危險因素至關重要。

定義與概況

2009年，改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)腎移植指南[2]將PTA定義為：血紅蛋白(Hb)男性<135 g/L，女性<120 g/L。2007年，世界衛(wèi)生組織(WHO)/美國移植協(xié)會(AST)將PTA定義為：Hb男性<130 g/L，女性<120 g/L。

目前并未根據發(fā)生時間及貧血程度對PTA進行確切的分期或分度。國內外一些研究中心根據PTA的發(fā)生時間，將其分為移植后早期貧血(<6個月)和移植后晚期貧血(>6個月)。各個研究中心統(tǒng)計的PTA的發(fā)生率基本接近，約為30%～40%。四川大學華西醫(yī)院泌尿外科林濤教授團隊統(tǒng)計腎移植后1月、3月、6月和12月PTA的發(fā)生率分別為84.3%、39.5%、26.2%和21.6%[3]。

PTA對移植受者預后的影響

絕大多數(shù)終末期腎病患者存在腎性貧血，其主要原因為促紅細胞生成素(EPO)的產生相對或者絕對不足。國內一項針對腎內科門診及住院慢性腎臟病(CKD)患者的單中心、橫斷面調查分析顯示：年齡<30歲、30～50歲、50～70歲、>70歲CKD患者貧血患病率依次為47.83%、63.20%、71.95%、82.99%；CKDⅠ～Ⅴ期患者貧血患病率依次為22.00%、36.96%、45.4%、85.11%和98.29%[4]。隨著移植腎功能的逐漸恢復，在腎移植后10～16周絕大部分患者貧血即得到糾正，但仍有部分患者持續(xù)貧血或后期發(fā)生繼發(fā)性貧血[5]。長期貧血引起的心血管疾病是腎移植受者死亡的一個獨立危險因素[6]，同時嚴重貧血也可引起腎臟灌注不足，缺氧刺激使腎小管肥大萎縮、間質纖維化，逐漸導致移植腎失功[7]，對患者的生活質量產生了極大影響。

PTA的危險因素

引起早期PTA(<6個月)的主要危險因素有外科并發(fā)癥(如手術出血)、病毒感染、腎功能延遲恢復、術前缺鐵等。晚期PTA(>6個月)的主要危險因素有移植后藥物(主要為免疫抑制劑)使用、移植腎失功、急慢性排斥反應、溶血、病毒感染、營養(yǎng)素缺乏等。上述的部分危險因素為移植受者和普通透析患者所共有，如腎衰竭，機體鐵的缺乏，營養(yǎng)不良，體內存在感染及炎癥狀態(tài)、慢性失血，服用ACEI、ARB類藥物，而移植后排斥反應、免疫抑制藥物、抗病毒藥物及抗生素等的應用則是PTA的特有危險因素。

移植腎失功移植腎功能減退是導致 PTA最重要的病因，隨著移植時間的推移，移植腎功能減退的受者PTA發(fā)生率明顯增加，而且與血清肌酐(SCr)水平呈正相關，有研究發(fā)現(xiàn)SCr>177 μmol/L的移植受者貧血發(fā)生率是SCr <177 μmol/L者的近2～3 倍[8]。但腎功能減退并不是引起 PTA 的唯一因素。有研究發(fā)現(xiàn)移植腎失功者比未行腎移植的尿毒癥患者貧血風險更高[9]，Hb水平更低，EPO與 Hb比值更高，認為移植腎失功受者存在一定程度 EPO 抵抗。移植腎失功導致EPO抵抗與尿毒癥狀態(tài)有關[10]：包括鐵缺乏、維生素D缺乏、營養(yǎng)不良、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、氧化炎癥反應等，此外移植后排斥反應、溶血反應及藥物如免疫抑制劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑等也可引起EPO抵抗，對于透析患者來說，透析液的質量也與其發(fā)生相關。

藥物因素腎移植術后使用的藥物種類繁多，相對復雜，與貧血相關的主要有免疫抑制劑、RAAS抑制劑、抗病毒藥物、抗生素等，其他藥物與貧血的相關性正在研究階段。2004年《JASN》上發(fā)表了一篇移植后藥物使用與PTA的相關性研究[11]，得出嗎替麥考酚酯(MMF)、硫唑嘌呤、ACEI/ARB等藥物均與PTA有關，且ACEI/ARB與PTA之間還存在一種劑量反應曲線關系。

免疫抑制劑 免疫抑制劑引起貧血的原因主要為其骨髓抑制作用，常見的有硫唑嘌呤、MMF、西羅莫司(SRL)等。MMF是次黃嘌呤核苷-5-單磷酸脫氫酶的抑制劑，通過優(yōu)先耗竭 T 淋巴細胞和 B 淋巴細胞中的鳥苷和脫氧鳥苷，從而抑制細胞增殖[12]，理論上MMF不會影響紅細胞生成，但在臨床中卻發(fā)現(xiàn)其對幾乎所有的骨髓細胞存在不同程度的抑制作用。有研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應用SRL和MMF時更容易引起PTA[13]。鈣調神經蛋白抑制劑如環(huán)孢素A(CsA)、他克莫司(FK506)，對骨髓的抑制作用很輕微，且廣泛用于再生障礙性貧血的治療[14]。

ACEI與ARB類藥物 腎移植受者廣泛應用RAAS抑制劑。在非移植人群中ACEI或ARB類藥物能降低紅細胞壓積并且導致血漿EPO濃度下降，甚至影響EPO治療PTA的療效[15]，因此有時也用來治療紅細胞增多癥，這可能也正是其引起PTA的原因。但也有研究發(fā)現(xiàn)其與PTA的關系并不確切。國外一項納入4 263例腎移植受者的大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)用或未用ACEI組貧血發(fā)生率及Hb水平并無明顯差異[16]。RAAS抑制劑在治療腎移植術后高血壓、蛋白尿[17]及對心肌的保護作用方面仍有不可忽視的作用，因此在PTA患者中ACEI及ARB類藥物的使用還是存在一些爭議，仍需大樣本的研究。

其他藥物 移植后常使用一些抗病毒(如更昔洛韋等)及抗細菌藥物(磺胺類等)。長期使用抗病毒藥物可能產生骨髓抑制從而引起PTA[18]。國外一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)不論腎移植術后6個月還是2年，服用復方新諾明的患者貧血發(fā)生率均較低[19]，考慮可能與其抗炎癥作用有關，進一步證實貧血的發(fā)生可能與機體的慢性炎癥反應有關，但這還需要大量的臨床證據去證實。

排斥反應腎移植后出現(xiàn)急性排斥反應時，鐵及葉酸的結合與轉運以及血紅蛋白的轉錄與合成的基因表達均出現(xiàn)下調，同時體內 EPO 的分泌水平也有所下降，從而導致PTA的發(fā)生，同時排斥反應引起的全身炎癥狀態(tài)也參與其中[20]。有研究報道急性排斥反應可使血紅蛋白水平平均降低 5 g/L[21]。慢性排斥反應主要是通過炎癥反應引起PTA。

溶血腎移植術后最常見溶血性貧血與ABO血型系統(tǒng)相關，其次為溶血性尿毒綜合征(HUS)。HUS較少見但可引起嚴重后果，它是一種以微血管性溶血、血小板減少癥和腎衰竭為特征的器官移植后嚴重并發(fā)癥[22]，在腎移植術后1年內的發(fā)生率約0.5%[23]。其發(fā)生原因可能與惡性高血壓、CsA或FK506觸發(fā)的免疫介導的血管內皮損傷和繼發(fā)性血小板減少癥等因素有關[24]，PTA合并以下情況時，應疑診HUS：合并血小板減少，腎功能不全及直接膽紅素、乳酸脫氫酶、網織紅細胞計數(shù)增高等溶血證據，結合珠蛋白減少，外周血出現(xiàn)裂解紅細胞等。其治療包括觸發(fā)因素(CsA或FK506)的停藥或減量，血漿置換，類固醇激素治療及改用其他免疫抑制劑。過客白細胞綜合征(passenger lymphocyte syndrome,PLS)是一種罕見于實體器官移植后可引起免疫性溶血性貧血的嚴重并發(fā)癥[25]，發(fā)病原因主要為供受者之間ABO血型或RH血型不匹配，發(fā)生率可能與移植器官的大小有關，因此相對于腎移植其更多見于肝臟、肺、心臟移植[26]。

病毒感染引起PTA的病毒感染主要有巨細胞病毒(CMV)，細小病毒B19(PV B19)，EB病毒，HIV病毒等，前兩者相對多見。CMV感染是腎移植術后常見的并發(fā)癥之一，臨床表現(xiàn)主要為間質性腎炎、肝炎、胃腸道癥狀等，其引起PTA的主要原因可能是通過抑制EPO的生成[27]，國內報道CMV引起的貧血主要見于嬰幼兒，且可引起其他血液學改變，而腎移植術后的報道較少，治療方法主要為抗病毒治療。PV B19感染在腎移植術后患者主要引起純紅再生障礙性貧血[28]，國內外報道例數(shù)均較少，有研究者總結了國內20例腎移植術后PV B19引起的純紅再障的特點：發(fā)生時間在移植術后 1～3 個月，且大多表現(xiàn)為重度貧血[29]。對于腎移植術后不明原因、EPO治療反應差、無營養(yǎng)素(鐵、葉酸、維生素B12等)缺乏等的貧血患者，特別是伴隨有網織紅細胞缺乏者，應考慮PV B19感染的可能，應及時行骨髓穿刺及PCR檢測病毒DNA以明確診斷，主要治療措施包括免疫抑制劑減量和靜脈注射免疫球蛋白[30]。此病預后較好，但容易復發(fā)。

營養(yǎng)素缺乏主要為鐵、維生素B12、葉酸的缺乏。不管對于終末期腎病患者貧血還是PTA，鐵缺乏都是一個主要病因，國外一項隨機對照研究表明靜脈和口服補鐵均有助于改善PTA患者的貧血狀態(tài)[31]。腎移植術后鐵缺乏的監(jiān)測數(shù)據較少，有一研究中心調查顯示，腎移植受者中僅有26%的患者監(jiān)測鐵代謝指標[32]，其中腎移植受者缺鐵的發(fā)生率為8%，但可能遠高于此。鐵缺乏是腎移植受者死亡的獨立危險因素，目前原因暫不明確，但已有研究證實與體內的成纖維細胞生長因子23產生有關[33]。反映鐵儲備的常用參數(shù)包括血清鐵、鐵蛋白、總鐵結合力及轉鐵蛋白飽和度等，國內醫(yī)院多以鐵蛋白水平來評估缺鐵情況及是否補充鐵劑，國外近期一篇研究認為，鐵蛋白等指標易受其他因素影響，可以低色素性紅細胞比例來評估缺鐵情況[19]。部分腎移植受者由于營養(yǎng)不良，使得葉酸、維生素B12等造血元素缺乏，葉酸和維生素B12共同促進紅細胞的生成和成熟，且對EPO生成有著重要作用，因此對于PTA患者應注意葉酸和維生素B12的補充。

遺傳因素腎移植受者貧血很容易忽略遺傳因素，如地中海貧血，在我院腎移植受者中已見到多例，可能與西南地區(qū)是該病的高發(fā)區(qū)有關[34]。部分患者多次輸血，可引起造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)后的排斥反應，降低了患者的生存率，也可能增加此類患者腎移植后排斥反應的風險。

供者因素目前已知的供者年齡較大時PTA發(fā)生率高，而受者年齡與PTA的發(fā)生沒有太大的關系[8]，但也有一些研究表明受者年齡較大是PTA發(fā)生的危險因素[18]，尚需要大樣本的研究證實。對于供腎來源于活體還是尸腎與PTA的關系，目前并未找到相關的研究數(shù)據。

國內外諸多研究表明性別也是PTA的一個獨立危險因素[8,19]，女性腎移植受者PTA的發(fā)生率顯著高于男性。國外有研究首次比較了不同種族PTA的發(fā)病情況，提示非裔美國人、太平洋島民、中東亞洲人PTA高于高加索人，西班牙人相對較低，亞洲人和高加索人患病率基本相同[18]。糖尿病腎病已成為引起終末期腎病的主要原因，貧血是糖尿病腎病很常見但易被忽視的并發(fā)癥之一，腎移植術后糖尿病人群更是如此，且腎移植術后由于糖皮質激素的使用，新發(fā)糖尿病患者較多，目前此類人群貧血原因的相關研究較少。此外，消化道潰瘍、寄生蟲感染、女性婦科失血等，也是移植后貧血的危險因素。

PTA的治療

治療PTA的根本是明確病因，治療方案可參照慢性腎臟病貧血，但需注意盡可能去除特定誘發(fā)因素，如使用上文提到的一些藥物及溶血、感染等并發(fā)癥，及時抗感染及抗排斥反應治療。目前主要治療方法是應用EPO及鐵劑。腎移植術后移植腎產生EPO，且隨著機體尿毒癥狀態(tài)的糾正，貧血逐漸改善，但仍有較多情況下需適時補充EPO，如EPO抵抗、藥物因素影響EPO的作用或生成等。有研究表明，移植腎失功的受者使用紅細胞生成刺激劑，如重組人紅細胞生成素，可能降低貧血的發(fā)生率和嚴重程度，但尚未顯示可以降低死亡率[35]。對于鐵劑的補充可根據患者鐵代謝的需求選擇口服途徑或者靜脈途徑，使用時應監(jiān)測相應指標，避免過敏及鐵中毒等不良反應的發(fā)生?？傊?，在治療過程中應綜合考慮患者的原發(fā)病、移植腎功能、心血管并發(fā)癥等情況從而提供合理的治療方案。

綜上所述，PTA的病因相對復雜，主要涉及藥物、移植腎功能、營養(yǎng)、感染等多方面因素，發(fā)生率較高，對移植腎功能及患者預后均產生較大影響，是引起心血管事件的高危因素，術后對患者嚴密監(jiān)測，根據病因及時針對性治療，糾正貧血狀態(tài)，對于降低心血管并發(fā)癥、改善患者的預后具有重要的意義。