系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性(AL淀粉樣變性)是一種少見的漿細(xì)胞疾病，是由于克隆性漿細(xì)胞產(chǎn)生的輕鏈中正常的α螺旋結(jié)構(gòu)被異常的β片層結(jié)構(gòu)所取代，形成不可溶的淀粉樣纖維絲沉積在組織器官而導(dǎo)致系統(tǒng)性疾病。AL淀粉樣變性是最常見的系統(tǒng)性淀粉樣變性的類型，常累及多個臟器。受累臟器的數(shù)目及嚴(yán)重程度，尤其是心臟受累程度，與治療方案的選擇及預(yù)后密切相關(guān)。AL淀粉樣變性治療的目標(biāo)是降低血中游離輕鏈的水平，從而改善器官功能，延長生存期。

免疫調(diào)節(jié)劑(IMiDs)能通過多種機(jī)制產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)，最初用于多發(fā)性骨髓瘤(MM)的治療，后逐漸應(yīng)用到單克隆免疫球蛋白病(包括AL淀粉樣變性)的治療。目前IMiDs已發(fā)展至第三代。沙利度胺為第一代的IMiDs，是人工合成的谷氨酸衍生物，目前已廣泛用于治療MM及AL淀粉樣變性[1]。來那度胺是第二代的IMiDs，是沙利度胺的類似物，其毒性更小、療效更強(qiáng)。體外研究發(fā)現(xiàn)，其活性是沙利度胺的50～2 000倍[2]。泊馬度胺是應(yīng)用于臨床的第三代IMiDs，它通過多種方式抑制骨髓瘤細(xì)胞，尤其是抑制新生血管形成，誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞凋亡，對發(fā)病機(jī)制與克隆性漿細(xì)胞有關(guān)的AL淀粉樣變性有一定的療效，促進(jìn)腫瘤壞死因子α(TNF-α)-mRNA降解的作用顯著高于沙利度胺及來那度胺，但目前國內(nèi)尚未上市。本文將對IMiDs的作用機(jī)制及其在AL淀粉樣變性治療中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

IMiDs的作用機(jī)制

IMiDs主要從5個方面發(fā)揮抗腫瘤作用：(1)IMiDs能共刺激CD3+T細(xì)胞，并能促進(jìn)CD4+和CD8+T細(xì)胞增生及白細(xì)胞介素2(IL-2)和干擾素γ(IFNγ)的產(chǎn)生，增加NK細(xì)胞及NKT細(xì)胞殺傷克隆性漿細(xì)胞的效應(yīng)[3]；同時IMiDs可通過下調(diào)叉頭蛋白P3(FOXP3) mRNA的表達(dá)而抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的增生，減弱腫瘤細(xì)胞的免疫耐受，促進(jìn)免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答[4]；(2)通過細(xì)胞周期蛋白依賴激酶(CDK)途徑下調(diào)核因子κB(NF-κB)的活性，產(chǎn)生直接抗腫瘤效應(yīng)[4]。最近研究顯示，這一效應(yīng)與IMiDs促進(jìn)淋巴轉(zhuǎn)錄因子Ikaros家族鋅指1(IKZF1)及IKZF3的降解有關(guān)[5-6]；(3)抑制蛋白激酶B(AKT)磷酸化，影響磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/AKT信號通路，從而調(diào)節(jié)骨髓間質(zhì)細(xì)胞分泌TNF-α、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及成纖維細(xì)胞生長因子β(FGF-β)等血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移趨化因子，抑制血管新生[4,7]；(4)影響骨髓微環(huán)境與惡性漿細(xì)胞之間的相互作用[8]；(5)抗炎作用：這一作用與IMiDs抗骨髓瘤細(xì)胞之間的關(guān)系并不是十分明確，可能與其抑制環(huán)氧化酶2(COX-2)的表達(dá)有關(guān)[9]。

沙利度胺

沙利度胺單藥治療非初治的AL淀粉樣變性的血液學(xué)反應(yīng)率(HR)為0%～25%，血液學(xué)完全緩解(CR)及器官反應(yīng)(OR)率為0%[10-11]。常見的不良事件(AEs)為乏力(94%)、水腫(67%～75%)及便秘(67%～69%)、嗜睡(67%)，3或4級AEs總體發(fā)生率為50%～65%，最常見為水腫(33%)、呼吸困難(19%)等[10-11]。

地塞米松與沙利度胺(TD)聯(lián)用有協(xié)同效應(yīng)，療效優(yōu)于單藥治療，但在不良反應(yīng)方面優(yōu)勢并不明顯。TD方案治療31例非初治患者[12]，中位隨訪32個月， HR 48%(CR 19%)，OR 26%，中位反應(yīng)時間為3.6個月，3或4級AEs率65%，最常見的為癥狀性心動過緩(26%)、乏力(13%)。沙利度胺聯(lián)合地塞米松及馬法蘭(MTD)三藥聯(lián)合治療22例紐約心臟協(xié)會(NYHA)心功能分級為IV級的患者[13]，中位隨訪28.3個月，HR 36%(CR 5%)，18%(4例)獲得心臟反應(yīng)，中位生存期為5.3月，16例死亡(14例心衰，2例猝死)，僅4例獲得心臟反應(yīng)的患者存活。6例發(fā)生3或4級AEs，其中水腫2例，腎功能衰竭、心動過緩、膿毒血癥及動脈栓塞各1例。Wechalekar等[14]研究中，沙利度胺聯(lián)合地塞米松及環(huán)磷酰胺(CTD)三藥聯(lián)合治療75例(31例初治)患者，并根據(jù)患者年齡、水腫嚴(yán)重程度及NYHA心功能分級調(diào)整環(huán)磷酰胺及地塞米松劑量(24例減量)，中位隨訪22個月， HR 74%(CR 21%)，OR 33%。中位總體生存期(OS)為41個月，CR及部分緩解(PR)患者3年估計(jì)OS分別為100%及82%。8%患者不能耐受而終止治療，治療相關(guān)死亡率(TRM)為4%，所有患者均有乏力及便秘(1級)，足量CTD組AEs發(fā)生率顯著高于減量CTD方案組，32%患者因發(fā)生3或4級AEs需要減量。而Venner等[15]研究與上述研究結(jié)果類似。

綜上，沙利度胺對初治及復(fù)發(fā)患者均有一定的療效，TD方案療效優(yōu)于單藥治療，三藥聯(lián)合雖能提高HR，但CR率無明顯提高，治療過程中的主要AEs為乏力、水腫、便秘及竇性心動過緩等(表1)。

來那度胺

來那度胺治療AL淀粉樣變性的療效有限，主要與地塞米松聯(lián)用，也有三藥聯(lián)用(聯(lián)合環(huán)磷酰胺/馬法蘭)。來那度胺聯(lián)合地塞米松(LD)治療22例患者，HR 41%(初治vs非初治：44%vs38%)，OR 23%(初治vs非初治：15%vs33%)。中位隨訪17個月，中位HR時間為6.2月，而中位器官反應(yīng)時間為9.4月[16]。3或4級AEs發(fā)生率為86%，最常見的3或4級AEs為中性粒細(xì)胞減少(45%)、血小板減少(27%)、皮疹(18%)、感染(18%)及乏力(18%)，2例出現(xiàn)血栓栓塞[16]。另一研究中，LD治療34例患者，HR 67%(CR 29%)，OR 41%，中位HR時間為6個療程。3或4級AEs常見為乏力(35%)及骨髓抑制(35%)[17]。LD治療非初治患者，HR 41%～61%(CR 0～20%)[18-19]。Palladini等[18]研究中OR僅為4%，中位OS為14月，3或4級AEs發(fā)生率50%(12例)，包括血小板減少4例，中性粒細(xì)胞減少3例，腎衰竭及皮疹各2例，致死性腦出血1例。Mahmood等[19]研究中2年的OS為84%，3或4級AEs發(fā)生率為27%(23例)，包括中性粒細(xì)胞減少14例，膿毒血癥4例，腹瀉及皮疹各3例，血栓1例。

對于初治患者，來那度胺聯(lián)合地塞米松及環(huán)磷酰胺(CLD)與來那度胺聯(lián)合地塞米松及馬法蘭(MLD)方案在療效方面無顯著差別(HR 46%vs58%，CR 14%vs23%，OR 32%vs50%)，但CLD的AEs似乎低于MLD(3或4級AEs，25%vs80%)[20-21]。MLD常見AEs為血液系統(tǒng)反應(yīng)(31%，包括貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少等)，其次為胃腸道反應(yīng)(16%，主要為惡心，其次為便秘及腹瀉)[21-22]。對于非初治患者，CLD及MLD在療效及AEs方面無明顯差別。CLD方案的HR為55%～62%(CR 5%～11%)，OR 19%～31%，中位的OS為36～37.8個月，2年的OS為41%，3或4級AEs的總體發(fā)生率57%～74%[22-24]。最常見的AEs為骨髓抑制，其次為下肢水腫、乏力及便秘。3或4級AEs發(fā)生率為74%，其中血液系統(tǒng)毒性46%(中性粒細(xì)胞及白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少)，非血液系統(tǒng)毒性71%(皮疹、血栓及肺炎最常見)[22]。而MLD方案的HR 50%(CR 7%)，OR率僅為11%，3或4級AEs的總體發(fā)生率88%，中位OS尚未達(dá)到，目前研究尚在進(jìn)行中[25]。

目前來那度胺主要應(yīng)用于復(fù)發(fā)/難治患者的治療，常見不良反應(yīng)為骨髓抑制，且加用烷化劑后，骨髓抑制發(fā)生率增加，但兩藥聯(lián)合及三藥聯(lián)合之間的優(yōu)劣尚需要進(jìn)一步的隨機(jī)對照研究(表1)。

表1 免疫調(diào)節(jié)劑治療系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性國內(nèi)外研究結(jié)果

泊馬度胺

目前泊馬度胺僅用于復(fù)發(fā)/難治患者的治療。Dispenzieri等[26]采用PD治療33例患者(47%患者曾接受來那度胺治療，43%曾接受硼替佐米治療)，HR 48%(CR 3%)，中位HR時間為1.9月，5例獲得OR(15%)，中位隨訪28.1月，17例死亡，1年的OS為76%。3或4級以上血液學(xué)AEs高達(dá)91%，常見為血液學(xué)AEs(n=15)、心血管AEs(n=10)及感染(n=9)[26]。Sanchorawala等[27]采用不同劑量的泊馬度胺治療27例患者，最大耐受劑量為4 mg/d，HR 50%，中位反應(yīng)時間為3療程，中位隨訪17.1月，中位OS尚未達(dá)到。常見的3或4級以上AEs為骨髓抑制(n=7,26%)、乏力(n=5,18.5%)。Palladini等[28]研究中，PD治療28例既往經(jīng)硼替佐米、烷化劑及免疫調(diào)節(jié)劑治療患者，HR 68%(非常好的部分緩解及以上29%)，中位反應(yīng)時間為1個月，因疾病進(jìn)展或AEs而中斷治療的患者分別為14例及8例。常見的1或2級AEs為發(fā)熱(54%)、中性粒細(xì)胞減少(43%)及皮疹(14%)，2例出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變加重，15例(54%)患者發(fā)生了3或4級AEs，最常見的為水腫(25%)及感染(25%)(表1)。

IMiDs治療的建議及存在的問題

根據(jù)AL淀粉樣變性診治指南[30]，初治患者建議以硼替佐米為基礎(chǔ)的方案或自體外周血干細(xì)胞移植(ASCT)作為一線治療，而IMiDs因療效及耐受性問題，主要作為復(fù)發(fā)/難治患者的治療。但以沙利度胺為基礎(chǔ)的方案治療費(fèi)用相對低廉，且不需要住院治療，因此國內(nèi)仍有部分患者選擇TD方案作為一線治療。我中心報道TD治療63例初治患者，中位隨訪28個月，HR 58.7%(CR 28.6%)，OR 36.5%，腎臟和心臟緩解分別為36.5%及15.9%，2年生存率為78.5%。常見的不良反應(yīng)為外周神經(jīng)病變(23.8%)、胃腸道反應(yīng)(17.4%)、乏力(11.1%)、皮疹(6.3%)等，3或4級AEs發(fā)生率17.4%[29]。但該研究中納入療效分析患者臟器受累相對較輕、一般情況較好，且能持續(xù)治療6個月以上，TD的有效率可能被高估。因此，TD主要作為硼替佐米或ASCT治療復(fù)發(fā)后的挽救治療或維持治療，部分可耐受患者可作為一線治療。

而LD則主要作為復(fù)發(fā)難治患者的挽救治療或其他治療副作用較大(尤其是神經(jīng)毒性)患者的治療。但LD治療的AEs較明顯，骨髓抑制、皮疹、急性腎損傷等，因此在用藥過程中，尤其是早期，需密切監(jiān)測血常規(guī)及腎功能，并且需要根據(jù)腎功能水平調(diào)整劑量。我中心采用LD治療10例(7例納入療效分析)復(fù)發(fā)難治患者，治療前根據(jù)腎功能調(diào)整劑量，3例HR(1例CR)，2例OR，常見不良反應(yīng)為骨髓抑制(4例)、血清肌酐升高、皮疹及乏力(各3例)，3或4級AEs發(fā)生率30%[31]。而對于TD或LD療效不佳的患者，國外研究中有采用三藥聯(lián)合治療的嘗試，但無明確研究證實(shí)，三藥聯(lián)合在療效及安全性方面優(yōu)于兩藥聯(lián)合。泊馬度胺在國內(nèi)還未上市，我們?nèi)狈Υ朔矫娴挠盟幗?jīng)驗(yàn)。

值得重視的是，IMiDs治療早期(1～6療程)可能引起腦鈉肽(BNP)及N端前體腦鈉肽(NT-proBNP)的升高，盡管長期觀察結(jié)果顯示這種升高對患者的預(yù)后無顯著影響，且大部分患者最終能降至基線水平，但短期內(nèi)發(fā)生后影響對療效的判斷及病情的觀察[23,26]。目前其發(fā)生機(jī)制尚不清楚，因此在治療早期，需要密切監(jiān)測并判斷，心肌標(biāo)志物的升高是由于藥物的影響還是疾病的進(jìn)展所致。

小結(jié):IMiDS治療AL淀粉樣變性安全有效，已成為AL治療的重要部分。但與MN患者相比，AL淀粉樣變性患者對治療的耐受性更差，因此IMiDs仍主要用于部分復(fù)發(fā)/難治AL淀粉樣變性患者的一線治療，多與有協(xié)同作用的地塞米松聯(lián)合用藥。如療效欠佳，部分耐受性好的患者可考慮三藥聯(lián)用。由于目前缺乏大型的臨床隨機(jī)對照研究，不同IMiDs之間及兩藥聯(lián)合和三藥聯(lián)合的優(yōu)劣不清楚。IMiDs治療的過程中需密切關(guān)注其毒副作用，隨時調(diào)整治療方案。泊馬度胺為目前最新的IMiDs，研究顯示其AEs低于前兩者，且用藥不受腎功能的影響，為治療AL淀粉樣變性最有前景的IMiDs。