血液透析(HD)是急、慢性腎衰竭的有效治療方式之一。由于腎源的短缺，維持性血液透析(MHD)是許多終末期腎病(ESRD)患者清除體內(nèi)代謝廢物、維持重要臟器功能和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的唯一選擇。目前依靠MHD維持生命的人口已經(jīng)超過137萬[1]。長(zhǎng)期以來，提高透析的安全性、降低并發(fā)癥的發(fā)生率以及制定個(gè)體化透析處方是臨床工作的重點(diǎn)和難點(diǎn)。21世紀(jì)以來，人工智能(artificial intelligence,AI)以及機(jī)器學(xué)習(xí)(machine learning,ML)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)透析領(lǐng)域產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。

AI是計(jì)算機(jī)領(lǐng)域的一門前沿學(xué)科，它利用新的算法發(fā)展推理和預(yù)測(cè)模型，最終使機(jī)器能夠模仿人類思維和行動(dòng)[2]。AI的核心是ML，ML的基本方法包括樸素貝葉斯算法、最近鄰分類算法、支持向量機(jī)等等，其中人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural network,ANN)最為重要。ANN是一種模擬人腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和運(yùn)行機(jī)制，進(jìn)行信息并行處理及非線性轉(zhuǎn)換的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型[3]。它對(duì)識(shí)別輸入變量與輸出變量的關(guān)系具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。在ANN中，神經(jīng)元是基本信息處理單位，知識(shí)與信息的存儲(chǔ)表現(xiàn)為神經(jīng)元間互聯(lián)分布式的聯(lián)系，而學(xué)習(xí)與識(shí)別則是連接各神經(jīng)元的加權(quán)系數(shù)的動(dòng)態(tài)變化。無需設(shè)計(jì)復(fù)雜的程序，只需提供一定量的數(shù)據(jù)，ANN即可通過自我學(xué)習(xí)和調(diào)整形成用于解決復(fù)雜非線性問題的模型[4]。近年來，AI發(fā)展迅猛，在醫(yī)療健康、石油化工、軍事、金融等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用[5]。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，AI設(shè)備主要應(yīng)用自然語言處理(natural language processing,NLP)和ML技術(shù)，NLP可從非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)(如臨床記錄，醫(yī)學(xué)期刊等)中提取信息并轉(zhuǎn)換為機(jī)器可讀的結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)，而ML可對(duì)結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)(如影像、電生理數(shù)據(jù)等)特征進(jìn)行提取和分析，并作出相應(yīng)的預(yù)測(cè)和推斷[6]。目前，專家系統(tǒng)和ANN已在醫(yī)學(xué)影像、藥物研發(fā)、病理學(xué)等領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展[7]。雖然，AI在透析領(lǐng)域應(yīng)用較少，但在監(jiān)測(cè)透析療效和安全性以及指導(dǎo)個(gè)體化用藥等方面已初見成效。本文主要簡(jiǎn)述了AI在透析領(lǐng)域的應(yīng)用和進(jìn)展。

在線監(jiān)控與生物反饋系統(tǒng)

為了確?；颊叩陌踩霸u(píng)估透析處方是否妥當(dāng)，需要對(duì)監(jiān)護(hù)報(bào)警裝置、透析參數(shù)以及患者的各項(xiàng)數(shù)據(jù)持續(xù)監(jiān)測(cè)，并作出預(yù)測(cè)和調(diào)整[8]。然而，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和自動(dòng)瞬時(shí)反饋系統(tǒng)的研發(fā)并非易事，除了建立合適的傳感器以及執(zhí)行器外，統(tǒng)籌所有變量的多輸入和多輸出控制器是研究重點(diǎn)。AI提供的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)分析為在線監(jiān)控系統(tǒng)的研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

安全性在線監(jiān)控透析機(jī)承擔(dān)著透析液配制和體外循環(huán)的任務(wù)，其性能指標(biāo)與技術(shù)參數(shù)的精準(zhǔn)性和可靠性直接關(guān)系到治療效果甚至患者的生命安全。目前的透析設(shè)備已具備先進(jìn)的監(jiān)測(cè)裝置(包括動(dòng)靜脈壓、空氣、漏血監(jiān)測(cè)等)、控制系統(tǒng)(如透析液流量、溫度、電導(dǎo)率、pH及血泵、肝素泵流量控制系統(tǒng))和安全保護(hù)裝置。通過一系列探測(cè)器、控制器、報(bào)警裝置和安全組件的復(fù)雜運(yùn)作，有效避免了透析液配置錯(cuò)誤、出血、溶血及空氣栓塞等安全隱患的發(fā)生，提高了治療過程的安全性。

透析充分性在線監(jiān)控透析充分性與ESRD患者的生活質(zhì)量及長(zhǎng)期生存率密切相關(guān)[9]。尿素清除指數(shù)(Kt/V)是應(yīng)用最廣的評(píng)估指標(biāo)。傳統(tǒng)的Kt/V測(cè)定方法是通過血液檢測(cè)獲得患者透前、透后血尿素氮水平，并由尿素動(dòng)力學(xué)模型(UKM)公式計(jì)算得出，其中，Daugirdas Ⅱ 公式最受推崇。然而，單室UKM忽視了透析過程中尿素分布的不均一性，其結(jié)果往往高于實(shí)際清除量。二室UKM操作復(fù)雜，臨床應(yīng)用并不廣泛[10]。隨著透析設(shè)備的不斷創(chuàng)新，新一代的透析機(jī)具有實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)透析充分性的功能。

在線清除率監(jiān)控(online clearance monitor，OCM)是一種新型的透析劑量測(cè)定技術(shù)，原理[11-12]是基于尿素與鈉離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式及清除率基本一致，而鈉離子濃度變化又與透析液電導(dǎo)度的變化密切相關(guān)。因此，只需要通過兩個(gè)電導(dǎo)率傳感器(位于透析液入口端和出口端)檢測(cè)透析液電導(dǎo)率的變化，就可根據(jù)機(jī)器的測(cè)量程序，自動(dòng)計(jì)算尿素清除率(K)及有效治療時(shí)間(t)。此外， OCM還可通過內(nèi)置的算法，如ANN人體測(cè)量估測(cè)模型(多數(shù)為waston算法)，或者其他測(cè)量技術(shù)，得到尿素分布容積(V)。因此，操作者只需在治療開始時(shí)將患者的一般資料(如身高、體重、年齡、性別及紅細(xì)胞壓積)輸入用戶界面，系統(tǒng)即可經(jīng)由內(nèi)置程序，顯示Kt/V的實(shí)時(shí)變化曲線。雖然存在一定的誤差，但此方法簡(jiǎn)便、易行、重復(fù)性好，且不受殘余腎功能的影響。研究顯示，OCM提供的Kt/V與常規(guī)釆血法的Kt/V值有較好的相關(guān)性。在歐洲的一項(xiàng)多中心、前瞻性研究中[13]，研究人員對(duì)納入患者同時(shí)采用OCM法和常規(guī)釆血法進(jìn)行測(cè)量。其中， OCM提供兩種Kt/V，分別為Kt/Vocm(Vocm由Waston算法估測(cè))和Kt/VBCM[VBCM由人體成分分析儀(BCM)提供]，常規(guī)釆血法計(jì)算得到Kt/VDau(VDau由 Daugirdas Ⅱ公式得出)。結(jié)果顯示，平均而言，Kt/Vocm(1.47)比Kt/VDau值(1.74)低15%，Kt/VBCM(1.65)比Kt/VDau(1.74)低5%；與Kt/Vocm相比，Kt/VBCM更接近 Kt/VDau，兩者間person相關(guān)系數(shù)為0.82。由此可見，OCM測(cè)得的Kt/V與實(shí)際的Kt/V有良好的相關(guān)性。OCM提供的實(shí)時(shí)Kt/V變化曲線，將有助于臨床醫(yī)生作出及時(shí)的判斷和調(diào)整，從而提高透析質(zhì)量。

除電導(dǎo)率外，研究人員還研發(fā)了紫外線吸收法在線監(jiān)測(cè)透析充分性的技術(shù)。該方法的原理是[14-15]，在特定波長(zhǎng)范圍(280～320 nm)內(nèi)，積累的紫外線吸收信號(hào)與透析液中的幾種小分子溶質(zhì)(主要指尿素氮、肌酐、尿酸)濃度相關(guān)。利用紫外線吸收儀對(duì)出口端透析液的紫外線吸收信號(hào)進(jìn)行連續(xù)采集測(cè)量，就可以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)單次透析過程中小分子溶質(zhì)的清除率。通過建立紫外線吸收值與Kt/V值之間的數(shù)學(xué)模型，經(jīng)計(jì)算即可獲得實(shí)時(shí)的Kt/V曲線。

血流動(dòng)力學(xué)在線監(jiān)控透析中低血壓(intradialytic hypotension,IDH)是一種常見的急性并發(fā)癥，發(fā)生率約為20%～30%[16]。透析過程中，有效循環(huán)血容量不足、內(nèi)源性擴(kuò)血管物質(zhì)合成與釋放以及心功能變化均可造成IDH。經(jīng)研究表明，IDH的頻繁發(fā)生可增加MHD患者心血管事件的發(fā)生率及死亡率[17]。為了降低IDH發(fā)生率，血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)控必不可少。

有效循環(huán)血容量不足是IDH的主要原因。超濾率和透析液鈉濃度是透析過程中影響血容量的主要因素。既往研究發(fā)現(xiàn)，單純改變超濾率的生物反饋系統(tǒng)并不能明顯降低IDH的發(fā)生率[18]。除超濾率外，維持較高水平透析液鈉濃度可防止血漿滲透壓的驟降引起的胞內(nèi)外液體轉(zhuǎn)移，并提高血漿中血管升壓素的水平，從而降低IDH的發(fā)生率[19]?；诩韧鶎?duì)超濾曲線和鈉曲線的研究，研究人員開展了血容量生物反饋系統(tǒng)的相關(guān)研究。血容量監(jiān)控(blood volume monitoring,BVM)生物反饋系統(tǒng)是一種通過實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)相對(duì)血容量(RBV)變化，自動(dòng)反饋調(diào)節(jié)超濾率與透析液鈉濃度的智能工具。該系統(tǒng)采用閉環(huán)式生物反饋算法，通過光學(xué)傳感器對(duì)血紅蛋白(Hb)濃度的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，間接反映相對(duì)血容量(RBV)的瞬時(shí)變化，內(nèi)置的自適應(yīng)控制器將自動(dòng)對(duì)比目標(biāo)RBV曲線，并通過生物反饋機(jī)制在規(guī)定范圍內(nèi)不斷調(diào)整透析液鈉濃度及超濾率，使RBV沿著目標(biāo)軌跡發(fā)展，從而維持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性[20]。目前尚無關(guān)于血容量生物反饋系統(tǒng)的大型研究報(bào)道，一些小型研究表明，血容量生物反饋與傳統(tǒng)治療相比，可以改善血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性，降低IDH及心肌頓抑的發(fā)生率[18,21]，并改善患者的透析體驗(yàn)，減少醫(yī)務(wù)人員的工作負(fù)荷[22]。

除BVM外，血液溫度監(jiān)控(blood temperature monitoring,BTM)系統(tǒng)也被用于維護(hù)血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性。透析過程中，體內(nèi)熱量的蓄積可誘導(dǎo)血管擴(kuò)張，引起血壓下降。研究證實(shí)，適當(dāng)降低透析液溫度可通過機(jī)體代償機(jī)制，促進(jìn)血管收縮，從而降低IDH的發(fā)生率[23]。 BTM生物反饋系統(tǒng)可通過實(shí)時(shí)調(diào)控透析液的溫度變化，維持機(jī)體內(nèi)部熱能的平衡，改善血管的反應(yīng)性，從而維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。

決策支持與機(jī)器學(xué)習(xí)

個(gè)體化給藥方案的制定是透析醫(yī)師的工作難點(diǎn)。為了優(yōu)化MHD患者用藥方案，研究人員運(yùn)用ML技術(shù)，結(jié)合個(gè)體藥物代謝動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)以及患者的臨床資料開發(fā)了一系列的AI臨床決策支持系統(tǒng)，以幫助臨床醫(yī)生把握藥物的治療劑量。目前，有關(guān)藥物治療反應(yīng)以及藥物個(gè)體化治療劑量預(yù)測(cè)的ANN模型正在研究當(dāng)中。

血紅蛋白濃度與ESA劑量預(yù)測(cè)模型貧血是ESED患者的常見問題，透析并不能糾正患者的貧血狀態(tài)。一般認(rèn)為，內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素(EPO)絕對(duì)和相對(duì)不足是腎性貧血的主要原因[24]。外源性EPO(ESA)及鐵劑是目前主要的治療手段。然而，ESA劑量使用不當(dāng)， Hb水平過高或增長(zhǎng)過快，會(huì)加重高血壓、腦卒中、血栓栓塞等相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。Barbieri等[25]利用來自三個(gè)國家的近17萬份臨床數(shù)據(jù)(包括患者基線特征、實(shí)驗(yàn)室檢查、透析參數(shù)以及ESA和鐵劑的使用劑量)，建立了一個(gè)可以預(yù)測(cè)Hb濃度并給出治療建議的AI決策支持系統(tǒng)—貧血控制模型(anemia control model,ACM)。ACM由兩部分組成:(1)ANN預(yù)測(cè)模型，可根據(jù)不斷反饋到ACM的最新臨床數(shù)據(jù)，預(yù)測(cè)未來一個(gè)月的Hb濃度；(2)劑量選擇算法模型，通過模擬不同ESA劑量的治療效果，自動(dòng)選擇將Hb控制在目標(biāo)范圍(10～12 g/dl)的最佳ESA劑量[25]。為了評(píng)估ACM的準(zhǔn)確度，該研究團(tuán)隊(duì)在752例患者當(dāng)中開展了進(jìn)一步的研究[26]。該研究包括了對(duì)患者既往12個(gè)月(傳統(tǒng)治療期)的回顧性分析以及對(duì)隨后的12個(gè)月(ACM指導(dǎo)期)的觀察性研究。結(jié)果顯示，ACM指導(dǎo)期與傳統(tǒng)治療期相比，Hb達(dá)標(biāo)率明顯上升(70.6%～83.2%)，Hb的波動(dòng)度明顯減小(0.95±0.41 g/dl～0.83±0.33 g/dl;P<0.001),而ESA消耗量顯著降低[0.63～0.46 mg/(kg·月)]。

血清甲狀旁腺激素濃度預(yù)測(cè)模型慢性腎臟病-礦物質(zhì)骨代謝異常(CKD-MBD)是ESRD患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。在臨床實(shí)踐中，腎臟病學(xué)家通常根據(jù)血清鈣、磷和全段甲狀旁腺激素(iPTH)的濃度調(diào)整磷酸鹽結(jié)合劑、維生素D類似物和鈣劑的劑量。Wang等[27]基于ANN對(duì)HD患者血清iPTH濃度進(jìn)行預(yù)測(cè)。收集了129例HD患者的相關(guān)數(shù)據(jù)，包括人口特征(性別、年齡)、相關(guān)疾病(糖尿病、高血壓)、血液生化相關(guān)檢查 (Hb、白蛋白、鈣、磷、堿性磷酸酶等)以及鈣磷相關(guān)藥物的使用，作為訓(xùn)練集及內(nèi)部測(cè)試集，建立多層感知器神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型。最終模型篩選了6個(gè)變量(年齡、糖尿病、高血壓、Hb、白蛋白、鈣)作為輸入，血清中iPTH的濃度作為輸出。該模型的測(cè)試結(jié)果顯示，內(nèi)部驗(yàn)證組中，iPTH濃度預(yù)測(cè)的AUC>0.9，外部驗(yàn)證組中，AUC>0.8，即該模型對(duì)血清iPTH具有良好的預(yù)測(cè)能力

肝素劑量預(yù)測(cè)模型肝素是HD中常見的抗凝劑。為了解肝素使用劑量與抗凝效果之間的關(guān)系，Smith等[28]收集49例ESRD患者的臨床資料(如年齡、體重、身高、紅細(xì)胞壓積、白蛋白等)以及多次透析中對(duì)凝血時(shí)間以及肝素使用劑量的連續(xù)記錄，建立了多層感知神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(MLP)。經(jīng)測(cè)試集驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的藥效學(xué)非線性混合型模型(NONMEM)相比，MLP預(yù)測(cè)的精準(zhǔn)度更高(MLP組RMS error為48.665，NONMEM模型RMS error為95.721)。

小結(jié):ESRD患者依靠透析維持生命。長(zhǎng)期以來，尋求更加安全、高效及個(gè)體化的透析療法是我們追求的目標(biāo)。通過在線監(jiān)控生物反饋系統(tǒng)及臨床決策支持系統(tǒng)在提高透析質(zhì)量和個(gè)體化透析等方面的應(yīng)用與實(shí)踐，顯示了AI技術(shù)在透析領(lǐng)域具有強(qiáng)大的發(fā)展?jié)摿ΑＯ嘈烹S著AI技術(shù)的不斷成熟及計(jì)算機(jī)、醫(yī)學(xué)等各領(lǐng)域?qū)＜业纳罨涣?，未來的AI將成為醫(yī)師的得力助手，做出更大貢獻(xiàn)。