王曉寧，劉雅菲，何向輝(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津300050)

甲狀腺乳頭狀癌(PTC)是甲狀腺癌最常見的病理類型，占80%～88%，其中頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可達(dá)30%～80%[1]。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是PTC復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素，其危害較原發(fā)灶更為嚴(yán)重，甚至需要二次或二次以上手術(shù)切除。因此，術(shù)前對(duì)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)準(zhǔn)確的識(shí)別并完整清掃是預(yù)防PTC術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。頸部淋巴結(jié)分七區(qū)，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ區(qū)淋巴結(jié)被劃分為側(cè)頸部淋巴結(jié)。PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移除最常見的Ⅵ區(qū)外，頸Ⅲ、Ⅳ、Ⅱ、Ⅴ區(qū)等側(cè)頸部淋巴結(jié)也是常見轉(zhuǎn)移部位。美國甲狀腺協(xié)會(huì)(ATA)指南推薦，對(duì)于T3和T4期的PTC，側(cè)頸部淋巴結(jié)不建議行預(yù)防性清掃[1]。此外，患者雖通常能耐受清掃側(cè)頸部淋巴結(jié)，但也存在發(fā)生許多并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，包括副神經(jīng)損傷引起的肩部活動(dòng)障礙、頸部疼痛，舌下神經(jīng)、迷走神經(jīng)、面神經(jīng)損傷，大血管損傷，乳糜漏，腮腺漏，面部腫脹，腦水腫等[2]。因此，術(shù)前明確是否存在側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對(duì)于改善PTC患者的預(yù)后及降低再手術(shù)率具有重要意義。本文對(duì)側(cè)頸部淋巴結(jié)傳統(tǒng)術(shù)前檢查方法進(jìn)行總結(jié)，并對(duì)應(yīng)用于PTC側(cè)頸部淋巴結(jié)術(shù)前評(píng)估的新技術(shù)進(jìn)行綜述。

1 側(cè)頸部淋巴結(jié)傳統(tǒng)術(shù)前檢查方法

1.1 觸診檢查 在PTC患者收治過程中，無論是內(nèi)分泌醫(yī)師還是外科醫(yī)師都須觸診頸部淋巴結(jié)。但不同于其他頭頸頜面部腫瘤，多轉(zhuǎn)移于體表易觸及的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)，PTC往往由中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)通過頸動(dòng)靜脈鞘后向Ⅳ、Ⅲ區(qū)轉(zhuǎn)移。這些淋巴結(jié)位置較深，并被厚實(shí)的胸鎖乳突肌覆蓋，早期難以通過觸診及時(shí)發(fā)現(xiàn)，所以外科醫(yī)師必須靠術(shù)前影像學(xué)、病理學(xué)及生化檢查等來確定有無側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.2 超聲檢查 迄今為止，超聲已成為臨床上診斷PTC及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的首選方法。超聲不僅可通過結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和聲學(xué)特征判斷淋巴結(jié)性質(zhì)，更能引導(dǎo)細(xì)針穿刺來獲取病理學(xué)診斷[3]。PTC側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移典型的超聲表現(xiàn)包括低回聲、囊性變、微小鈣化點(diǎn)、淋巴門結(jié)構(gòu)不清或消失、周圍血供豐富、體積增大、圓形、邊緣模糊不規(guī)則及浸潤包膜等[4]。日前，超聲檢查側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度可達(dá)81.2%～94.3%[5]。

超聲有許多優(yōu)點(diǎn)，然而在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢查中也存在一定的局限性，包括過于依賴檢查者主觀判斷、對(duì)頸部Ⅱ區(qū)和Ⅴ區(qū)檢查的多變性以及無法探測可能發(fā)生的咽后部及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。而且，超聲不能精確顯示淋巴結(jié)與周圍血管、肌肉等的關(guān)系，影響術(shù)前評(píng)估。

1.3 CT檢查 與超聲相比，CT對(duì)頸部淋巴結(jié)的顯示不受胸骨限制以及氣管、食管內(nèi)氣體影響，能更好地顯示較大淋巴結(jié)與周圍血管、肌肉等的關(guān)系，是超聲檢查的有力補(bǔ)充[6]。CT平掃和增強(qiáng)對(duì)照可以更好地顯示淋巴結(jié)內(nèi)部情況、判斷淋巴結(jié)性質(zhì)。PTC側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移典型的CT變現(xiàn)包括圓形、體積增大、淋巴門結(jié)構(gòu)消失、鈣化、囊性變等[7]。CT不依賴于檢查者主觀性，根據(jù)臨床需要其可以涵蓋上部胸腔或顱底掃描，從而了解病變的界限，以便術(shù)前決定手術(shù)方式。特別是在癌灶或者轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)已侵及氣管、頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)靜脈等重要組織器官時(shí)，多層螺旋CT掃描可實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量的多平面重建成像，臨床醫(yī)師能夠得到更詳盡的解剖信息。

CT的局限性主要是進(jìn)行碘試劑增強(qiáng)掃描后，患者2個(gè)月后才可行放射碘治療。然而側(cè)頸清患者一般術(shù)后6～8周可行放射碘治療，這樣使得患者術(shù)后可接受放射碘治療的時(shí)間稍有推遲，然而CT增強(qiáng)掃描對(duì)于側(cè)頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)定位帶給患者的獲益明顯超過了其稍微延長放射碘治療的不足。

1.4 MRI檢查 MRI因其高空間的分辨率以及三維成像的檢查特點(diǎn)可應(yīng)用于檢查側(cè)頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。MRI能顯示頸部的細(xì)微結(jié)構(gòu)，通過頸部的頸筋膜來劃分頸部的各個(gè)間隙內(nèi)容，如頸部的皮膚、血管、肌肉、腺體等。并可通過高質(zhì)量的檢查方法來檢測出頸部淋巴結(jié)的大小、形態(tài)、位置、內(nèi)部組織結(jié)構(gòu)以及與周圍組織的關(guān)系，進(jìn)而為PTC側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供可靠的診斷依據(jù)[8]。并且MRI完全沒有電離輻射，可適用于孕婦、兒童等特殊人群。伴有甲亢的PTC患者以及對(duì)碘造影劑過敏的患者建議行頸部增強(qiáng)MRI檢查。然而MRI存在采集時(shí)間過長的問題，由此造成圖像的運(yùn)動(dòng)偽影也較明顯[9]。另外檢查費(fèi)用方面MRI也不占優(yōu)勢。

1.5 PET/CT檢查 另一種 PTC患者術(shù)前較不常用的影像學(xué)檢查為PET/CT，PET圖像與CT圖像融合即氟代脫氧葡萄糖PET/CT(18F-FDG PET/CT)顯像，可更好地顯示組織結(jié)構(gòu)與代謝之間的關(guān)系[10]。與超聲相比，F(xiàn)DG PET/CT的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是可以提供全身的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移信息，比如縱隔淋巴結(jié)以及側(cè)頸部Ⅱ和Ⅴ區(qū)的淋巴結(jié)，超聲則不易發(fā)現(xiàn)這些區(qū)域的異常淋巴結(jié)。其缺點(diǎn)在于其檢查費(fèi)用相對(duì)昂貴、普及率低，而且和其他的檢查方法相比，PET/CT對(duì)診斷PTC側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的性價(jià)比較低。因此，ATA 指南指出PET/CT主要應(yīng)用于因PTC行甲狀腺全切術(shù)后、血清球蛋白升高和碘全身掃描陰性的患者[9, 11]。

1.6 超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺(FNA)及細(xì)針穿刺洗脫液甲狀腺球蛋白(FNA-Tg)檢查 以上所述檢查方法均為影像學(xué)檢查，不能確診PTC側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。需綜合超聲、CT、MRI等檢查結(jié)果，分析PTC側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病史情況和患者的全身檢查結(jié)果，才能得出相對(duì)可靠的診斷。但術(shù)前確診淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移仍需病理學(xué)診斷支持。

FNA作為一種非手術(shù)微創(chuàng)的診療手段，已得到臨床的廣泛認(rèn)可和應(yīng)用[12]。FNA術(shù)前無需特殊準(zhǔn)備，操作簡單方便，取材成功率高，費(fèi)用低廉，可重復(fù)操作，并且沒有放射性損傷、并發(fā)癥少。并可對(duì)病變位置進(jìn)行任意角度掃查，以選擇最佳穿刺路徑，最大程度地減少損傷[9]。淋巴結(jié)穿刺取材涂片后由病理科醫(yī)師進(jìn)行細(xì)胞學(xué)診斷，細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)(FNAC)是診斷淋巴結(jié)性質(zhì)最直接的方法，也是術(shù)前診斷最可靠的方法[13]。

FNAC診斷準(zhǔn)確性很大程度上依賴于操作者和細(xì)胞病理學(xué)者的經(jīng)驗(yàn)、取材的質(zhì)量等，尤其是PTC側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)常常會(huì)發(fā)生淋巴結(jié)囊性變，此時(shí)細(xì)針穿刺往往得不到有效的病理涂片[14]。而FNA-Tg則能彌補(bǔ)上述不足。甲狀腺球蛋白(Tg)是由甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞合成的大分子糖蛋白，分化型甲狀腺癌細(xì)胞及轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)的癌細(xì)胞也合成并分泌Tg。術(shù)前對(duì)PTC患者側(cè)頸部異型淋巴結(jié)行FNA并檢測FNA-Tg，可排除炎性反應(yīng)引起的淋巴結(jié)異常[15]。

作為診斷PTC轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的理想方法，F(xiàn)NA-Tg檢測在敏感性方面優(yōu)于FNAC，但細(xì)胞學(xué)仍應(yīng)作為首選的診斷方法。頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)往往來源于不同疾病，如肺癌、消化道腫瘤等，雖然細(xì)胞學(xué)也很難分辨其具體來源，但能夠判斷良惡性；而FNA-Tg不適用于分化型甲狀腺癌(DTC)以外的腫瘤，因此FNA-Tg應(yīng)結(jié)合FNAC用于診斷PTC側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[14]。

2 側(cè)頸部淋巴結(jié)術(shù)前檢查的新技術(shù)

2.1 彈性成像 彈性成像也叫彈性圖，是一門迅速發(fā)展的超聲技術(shù)，主要是通過比較不同組織的軟硬度變化和區(qū)別判斷組織的性質(zhì)[16]。在甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的鑒別上已有大量報(bào)道并得到穿刺細(xì)胞學(xué)病理或手術(shù)證實(shí)，現(xiàn)逐漸開始應(yīng)用于頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷，并有高度特異性。Lyshchik等[17]研究表明，超聲彈性成像對(duì)頸部淋巴結(jié)良惡性的診斷準(zhǔn)確率為92%。You等[18]用剪切波彈性成像技術(shù)(SWE)鑒別頸部淋巴結(jié)良惡性，采用最大剪切彈性模量(max SM)、最小剪切彈性模量(min SM)、平均剪切彈性模量(mean SM)和標(biāo)準(zhǔn)差(SD)等表示淋巴結(jié)剛度的剪切彈性模量，對(duì)于診斷PTC側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有一定的借鑒意義。

2.2 超聲造影(CEUS) CEUS是利用造影劑使后散射能量增強(qiáng)，尤其是二次諧波的能量進(jìn)行成像，能更清晰地顯示淋巴結(jié)內(nèi)不均質(zhì)的向心性增強(qiáng)、混雜血流和灌注缺損等轉(zhuǎn)移征象。均勻性增強(qiáng)的淋巴結(jié)考慮良性可能性大，可以隨訪觀察；不均勻增強(qiáng)的淋巴結(jié)可能是腫瘤轉(zhuǎn)移，則需要穿刺活檢進(jìn)一步診斷。Hong等[19]對(duì)390個(gè)頸部淋巴結(jié)行常規(guī)超聲和CEUS檢查評(píng)估，后經(jīng)活檢或者手術(shù)病理證實(shí)超聲和CEUS組合的ROC曲線高于單純超聲和CEUS。隨著新的造影技術(shù)和新型超聲造影劑的應(yīng)用，對(duì)于直徑1 cm以下的頸部淋巴結(jié)也能判斷其性質(zhì)。

2.3 三維超聲成像 三維超聲成像技術(shù)是二維超聲和計(jì)算機(jī)結(jié)合的產(chǎn)物，分為靜態(tài)三維超聲成像和動(dòng)態(tài)三維超聲成像，目前動(dòng)態(tài)三維超聲成像主要應(yīng)用于產(chǎn)前胎兒先心病的篩查。靜態(tài)三維超聲是通過計(jì)算機(jī)將二維超聲影像按一定解剖關(guān)系進(jìn)行三維重建而成，然后對(duì)三維圖像進(jìn)行重新切割后獲取不同層面的二維超聲圖像或直接進(jìn)行三維圖像的觀察。通過綜合淋巴結(jié)髓質(zhì)容積與淋巴結(jié)整體容積之比、髓質(zhì)三維形態(tài)、三維血流模式可顯著提高診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性。Kim等[20]通過比較85例行全甲狀腺切除的PTC患者術(shù)前甲狀腺二維及三維超聲圖像，認(rèn)為三維超聲預(yù)測甲狀腺癌腺外侵犯的敏感性高于二維超聲，但未對(duì)頸部淋巴結(jié)進(jìn)行比較。

2.4 雙源 CT(DSCT) DSCT是一種通過兩套X線發(fā)射系統(tǒng)和兩套信號(hào)接收系統(tǒng)同時(shí)采集人體圖像的CT裝置，獲得兩組獨(dú)立雙能量數(shù)據(jù)后融合重建形成虛擬平掃圖像，并可提供淋巴結(jié)衰減信息。DSCT減少了光束硬化偽影并優(yōu)化了對(duì)比度，通過量化分析獲得比一般CT 更高的準(zhǔn)確率，有助于鑒別淋巴結(jié)良惡性，且輻射劑量僅為普通CT的一半[21]。不同類型疾病的惡性淋巴結(jié)在DSCT成像中具有一定的定量參數(shù)值，Wang等[22]通過計(jì)算頭頸部惡性淋巴結(jié)CT衰減、光譜曲線的形狀和斜率以及碘的含量，為淋巴結(jié)改變的診斷和鑒別診斷提供定量的分析。

2.5 MRI彌散加權(quán)成像(MR-DWI) MR-DWI是通過觀察活體水分子微觀運(yùn)動(dòng)的成像方法，可以檢測組織含水量的變化，進(jìn)而反映有關(guān)的形態(tài)學(xué)和生理學(xué)的細(xì)胞功能變化。MR-DWI較常應(yīng)用于缺血性腦疾病的診斷，現(xiàn)在也逐漸應(yīng)用于其他疾病。MR-DWI對(duì)PTC側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有良好的診斷效果，且能夠準(zhǔn)確判斷其轉(zhuǎn)移部位和程度，對(duì)于無偽影、壓脂徹底、病灶顯示清晰的圖像還可進(jìn)行反轉(zhuǎn)處理，得到類PET圖像，進(jìn)一步擴(kuò)大 MR-DWI的指導(dǎo)意義。同時(shí)，表觀彌散系數(shù)(ADC)的判斷亦有助于區(qū)別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫大，從而有效指導(dǎo)進(jìn)一步治療。Schob等[23]采用DWI直方圖分析ADC圖來區(qū)分那些已經(jīng)獲得淋巴轉(zhuǎn)移能力的甲狀腺癌和尚不能通過淋巴系統(tǒng)傳播的甲狀腺癌，認(rèn)為通過ADC直方圖偏度和ADC直方圖峰度能夠區(qū)分淋巴結(jié)陰性和淋巴結(jié)陽性的PTC。

2.6 基因檢測 迄今為止，尚沒有生物學(xué)標(biāo)志物被充分證實(shí)能夠常規(guī)用作PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的術(shù)前預(yù)測指標(biāo)。最常見于散發(fā)PTC的癌基因是BRAF基因，RET/PTC和PAX8/PPARγ基因重排、RAS位點(diǎn)突變等基因突變也與PTC密切相關(guān)。BRAF突變可破壞蛋白質(zhì)的折疊，導(dǎo)致蛋白質(zhì)失去穩(wěn)定的催化活性，從而激活組成性激酶活性和MAPK信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)?，F(xiàn)已證實(shí)BRAF基因突變是關(guān)系到PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)[24]。Alzahrani等[25]通過細(xì)針穿刺活檢檢測BRAF基因的突變情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與野生型相比，BRAF基因突變更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、被膜外生長及甲狀腺包膜侵犯。BRAF基因突變可在細(xì)針穿刺活檢標(biāo)本中很容易檢測到，并且是惡性腫瘤特異性的，因此當(dāng)淋巴結(jié)FNAC不能明確診斷時(shí)，BRAF基因檢測有助于明確診斷。

綜上所述，PTC患者術(shù)前有多種檢查方式可供選擇以檢測側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，目前臨床常用的方案為術(shù)前常規(guī)頸部超聲篩查，若發(fā)現(xiàn)側(cè)頸部異型淋巴結(jié)，則進(jìn)一步查頸部增強(qiáng)CT及行FNA、FNA-Tg檢查，這樣既可直觀地觀察腫大異型淋巴結(jié)與周圍結(jié)構(gòu)的關(guān)系，又可提高PTC側(cè)頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的檢出率。傳統(tǒng)檢查手段安全、高效、可靠，但也存在不足之處；近年來發(fā)展的新技術(shù)、新方法在臨床應(yīng)用較少，但各有其獨(dú)特優(yōu)勢，可輔助傳統(tǒng)檢查手段為臨床醫(yī)師服務(wù)，進(jìn)而為確定手術(shù)范圍提供依據(jù)，有效降低因側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移造成的二次手術(shù)率。

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