程閏夏，楊琳琳，林云，曹靈(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，四川瀘州646000)

免疫機制是腎小球疾病的始發(fā)機制，在此基礎(chǔ)上，炎癥介質(zhì)的參與會促進(jìn)腎小球疾病的發(fā)生和發(fā)展[1]。p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)信號通路是絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族的重要成員之一，由MAPK激酶激酶、MAPK激酶及p38MAPK組成。p38MAPK通路能轉(zhuǎn)導(dǎo)多種細(xì)胞外信號，尤其在氧化應(yīng)激環(huán)境中，會產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)包括炎癥細(xì)胞、炎癥因子，引起足細(xì)胞凋亡、基質(zhì)沉積等效應(yīng)。近年研究發(fā)現(xiàn)，在腎小球疾病發(fā)生過程中，p38MAPK信號通路可在上游被高血糖、前炎癥因子、氧化應(yīng)激等多種因素誘導(dǎo)激活；活化的p38MAPK信號通路接著可通過激活下游炎癥細(xì)胞，誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)表達(dá)，產(chǎn)生細(xì)胞因子等途徑而導(dǎo)致足細(xì)胞損傷。本文就近年來p38MAPK通路與腎小球疾病關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

1 p38MAPK的生物學(xué)特點

1.1 p38MAPK信號通路的組成 p38MAPK信號通路主要由MAPK激酶激酶、MAPK激酶及p38MAPK組成，其中p38MAPK的結(jié)構(gòu)亞型包括6種，分別為p38α(p38α1、p38α2)、p38β(p38β1、p38β2)、p38γ 和p38δ[2]。p38MAPK亞型在體內(nèi)廣泛表達(dá)，但不同亞型表達(dá)的部位不同，p38MAPKα在所有的細(xì)胞和組織中廣泛表達(dá)，但在大腦、肝臟和胰腺中表達(dá)水平低于其他組織；p38MAPKβ在腦、胸腺和脾臟中高表達(dá)，但很少表達(dá)在腎上腺、肺、腎、肝、胰；p38MAPKγ幾乎僅表達(dá)于骨骼?。籶38MAPKδ則在胰腺、腸、腎上腺、腎臟、心臟表達(dá)水平較高。

1.2 p38MAPK信號通路的傳導(dǎo) 在各種因素(如缺氧)的刺激下，首先，磷酸化信號通路最上游的MAPK激酶激酶(包括MEKK1、MEKK2、MEKK3、MEKK4、MLK2/3、DLK、ASK1、TP12和TaK1)，然后磷酸化MAPK激酶(包括MKK3、MKK4、MKK6)，接著作用于p38MAPK殘基，殘基發(fā)生磷酸化后，p38MAPK發(fā)生活化?？偟膩碚f，經(jīng)典的MAPK級聯(lián)反應(yīng)為三級酶促級聯(lián)反應(yīng)，包括細(xì)胞內(nèi)三個蛋白激酶激活的序貫步驟[3]：始發(fā)于MAPK激酶激酶的激活，接著磷酸化并激活MAPK激酶，隨后，MAPK激酶通過對鄰近的蘇氨酸和酪氨酸的雙重磷酸化而激活MAPK，最終參與細(xì)胞生長、分化、對環(huán)境的應(yīng)激反應(yīng)以及炎癥反應(yīng)等過程。

1.3 p38MAPK信號通路的功能 p38MAPK信號傳導(dǎo)通路被活化后，既可以通過磷酸化各種不同的蛋白，如熱休克蛋白27(HSP27)、淋巴細(xì)胞特異性蛋白-1(LSP-1)、環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)和酪氨酸羥化酶等，調(diào)節(jié)細(xì)胞的骨架穩(wěn)定性，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡和存活；也可以通過磷酸化不同的轉(zhuǎn)錄因子，包括單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、核因子κB(NF-κB)和抑癌基因p53等，間接或直接導(dǎo)致炎癥因子如白細(xì)胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等的產(chǎn)生，參與炎癥反應(yīng)和腫瘤的發(fā)生[4]。

2 p38MAPK信號通路與原發(fā)性腎小球疾病

原發(fā)性腎小球疾病包括急性腎小球腎炎、急進(jìn)性腎小球腎炎、腎病綜合征、慢性腎小球腎炎和隱匿性腎小球腎炎等。目前研究發(fā)現(xiàn)，p38MAPK信號通路參與了急進(jìn)性腎小球腎炎、腎病綜合征的發(fā)生發(fā)展過程，但尚未查見p38MAPK信號通路在急性腎小球腎炎、慢性腎小球腎炎和隱匿性腎小球腎炎的研究報告。

2.1 p38MAPK信號通路與急進(jìn)性腎小球腎炎 急進(jìn)性腎小球腎炎是腎小球腎炎中最嚴(yán)重的類型，以血尿、蛋白尿及進(jìn)行性腎功能減退等為主要臨床表現(xiàn)。急進(jìn)性腎小球腎炎發(fā)病過程中，p38MAPK信號通路起了重要作用。在急進(jìn)性腎小球腎炎發(fā)病期間，足細(xì)胞表面p38MAPK磷酸化水平增高，促使下游的致炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1表達(dá)上調(diào)，促發(fā)炎癥反應(yīng)。Ralf等[5]應(yīng)用抗TNF-α抗體干預(yù)急進(jìn)性腎小球腎炎模型小鼠，會抑制TNF-α的表達(dá)，在一定程度上減少淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生，抑制新月體的形成，減輕腎臟的損傷。Polzer等[6]應(yīng)用p38MAPK抑制劑SB203580干預(yù)急進(jìn)性腎小球腎炎大鼠模型，發(fā)現(xiàn)能抑制p38MAPK的雙重磷酸化，使p38MAPK表達(dá)水平降低，減少腎小球周圍炎癥細(xì)胞的浸潤，抑制急進(jìn)性腎小球腎炎病變的發(fā)展。近年研究發(fā)現(xiàn)，中藥茵芋苷能減少急進(jìn)性腎小球腎炎大鼠模型p38MAPK的表達(dá)，下調(diào)IL-1等炎癥因子的表達(dá)水平，明顯降低尿蛋白[7]，表明抑制p38MAPK能夠有效抑制急進(jìn)性腎小球腎炎病變進(jìn)展，p38MAPK信號通路在急進(jìn)性腎小球腎炎發(fā)病中發(fā)揮了重要作用。

2.2 p38MAPK信號通路與腎病綜合征 腎病綜合征是最常見的一組腎小球疾病。大量蛋白尿(>3.5 g/d)、低蛋白血癥(<30 g/L)、水腫和高脂血癥是腎病綜合征的主要臨床表現(xiàn)。足細(xì)胞損傷在腎病綜合征的發(fā)生中發(fā)揮重要作用[8]，而p38MAPK的活化在足細(xì)胞的損傷和腎病綜合征的病理生理過程中起著舉足輕重的作用[9]。在腎病綜合征模型大鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，在缺氧等刺激下，p38MAPK通路上游的MEKK4、DLK等磷酸化后，激活MKK3/6，在蘇氨酸和絲氨酸雙重磷酸化作用下，導(dǎo)致足細(xì)胞表面p38MAPK磷酸化水平增高，激活p38MAPK，最終下游底物熱休克蛋白(HSP27)被激活。肌動蛋白是足突的主要成分，對維持機械屏障的完整性有關(guān)鍵作用。HSP27被活化后可解聚肌動蛋白絲，使足突之間的黏合作用喪失，促進(jìn)足突廣泛融合，細(xì)胞骨架的完整性喪失，導(dǎo)致蛋白從腎小球基底膜漏出，產(chǎn)生大量蛋白尿。因此，干預(yù)該通路的傳導(dǎo)有助于延緩腎病綜合征的進(jìn)展。Wang等[10]應(yīng)用積雪草苷干預(yù)腎病綜合征模型大鼠，發(fā)現(xiàn)積雪草苷能抑制腎病綜合征模型大鼠p38MPAK信號通路的傳導(dǎo)，下調(diào)HSP27的表達(dá)水平，保護足細(xì)胞骨架，減輕蛋白尿癥狀，表明抑制p38MAPK能夠有效抑制腎病綜合征進(jìn)展。此外，Zakiyanov等[11]發(fā)現(xiàn)腎病綜合征模型大鼠腎組織內(nèi)的基質(zhì)金屬蛋白(MMP-2)基因啟動子上包含有NF-κB結(jié)合位點，所以一些細(xì)胞外刺激信號如病毒、DNA損害劑激活p38MAPK信號通路后，可活化細(xì)胞質(zhì)中未被激活的NF-κB因子，活化的NF-κB進(jìn)入核內(nèi)后與MMP-2的NF-κB位點緊密結(jié)合，使MMP-2表達(dá)上調(diào)，加速Ⅳ型膠原在腎小球基底膜沉積，促進(jìn)腎病綜合征的發(fā)展。以上研究表明，p38MAPK信號通路在腎病綜合征發(fā)病中發(fā)揮了重要作用。

此外，腎病綜合征的常見臨床病理類型有微小病變型腎病、系膜增生性腎小球腎炎、系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎、膜性腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化。幾乎不同的病理類型都有足細(xì)胞的損傷，故足細(xì)胞的損傷在這些疾病的發(fā)生中起著很重要的作用。p38MAPK的活化在膜性腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化足細(xì)胞的損傷過程中起著重要的作用，但尚未發(fā)現(xiàn)p38MAPK信號通路在系膜增生性腎小球腎炎、系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎和微小病變型腎病等病理類型的相關(guān)研究。

2.3 p38MAPK信號通路與局灶節(jié)段性腎小球硬化 局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)是臨床常見的腎小球疾病，如果不加以控制，會導(dǎo)致腎功能衰竭。p38MAPK信號通路在局灶節(jié)段性腎小球硬化病變的發(fā)展中發(fā)揮著較大的作用。局灶節(jié)段性腎小球硬化代謝異常，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，促進(jìn)p38MAPK磷酸化，p38MAPK活化后，一方面通過結(jié)締組織生長因子(CTGF)促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)沉積和纖連蛋白(FN)的產(chǎn)生，加速纖維化進(jìn)展；另一方面通過MCP-1誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞浸潤，產(chǎn)生炎癥；兩者共同促進(jìn)了腎小球的硬化。Wang等[12]研究發(fā)現(xiàn)，用對乙酰氨基酚干預(yù)FSGS大鼠后，對乙酰氨基酚能減輕氧化應(yīng)激，抑制p38MAPK磷酸化水平，下調(diào)CTGF的表達(dá)，減緩硬化的速度。

2.4 p38MAPK信號通路與特發(fā)性膜性腎病 特發(fā)性膜性腎病本質(zhì)是一種免疫性疾病，由免疫反應(yīng)起始所致，繼而引起足細(xì)胞的一系列損傷。活化的免疫復(fù)合物C5b-9是一種膜攻擊復(fù)合物，是特發(fā)性膜性腎病發(fā)生發(fā)展的主要原因。在氧化應(yīng)激的情況下，激活p38MAPK信號傳導(dǎo)通路，介導(dǎo)C5b-9對足細(xì)胞的損傷[13]。李蓮花等[14]通過對膜性腎病大鼠研究，發(fā)現(xiàn)黃芪重樓固腎方能抑制p38MAPK細(xì)胞信號通路，減輕膜性腎病大鼠足細(xì)胞的損傷，改善膜性腎病大鼠的臨床表現(xiàn)。

3 p38MAPK信號通路與繼發(fā)性腎小球疾病

繼發(fā)性腎小球疾病包括糖尿病腎病、狼瘡性腎炎、乙肝病毒相關(guān)性腎炎、過敏性紫癜腎炎等。目前研究發(fā)現(xiàn)，p38MAPK參與了糖尿病腎病、狼瘡性腎炎的致病過程，但p38MAPK在其他繼發(fā)性腎小球疾病的研究少見報道。

3.1 p38MAPK信號通路與糖尿病腎病 糖尿病腎病是糖尿病最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，是慢性腎功能衰竭的主要病因之一。越來越多的證據(jù)表明，系膜細(xì)胞(MC)的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)沉積有助于糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展[15]。因此，抑制MC增殖和ECM積聚是治療糖尿病腎病的一種有效方法。TGF-β1通過TAK1-MKK6途徑活化p38 MAPK-NF-κB下游通路，使炎癥因子TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等表達(dá)增多，引發(fā)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)展。目前有研究發(fā)現(xiàn)，黃葵膠囊、雷公藤總苷能夠通過減少TGF-β1表達(dá)，下調(diào)腎組織信號通路中關(guān)鍵信號分子p38MAPK蛋白表達(dá)水平，抑制p38MAPK-NF-κB炎癥信號通路活性，減少巨噬細(xì)胞的浸潤及炎癥因子TNF-α、IL-6的表達(dá)，減輕腎組織的炎癥性損傷[16,17]，表明抑制p38MAPK能夠有效抑制糖尿病腎病的進(jìn)展。

另外，在糖尿病腎病患者的腎臟中，各種生化反應(yīng)如蛋白質(zhì)的非酶糖基化、葡萄糖自氧化會產(chǎn)生大量氧自由基[18]，而此時抗氧化酶的活性如超氧化物歧化酶(SOD)由于代謝紊亂、高血糖等因素受到抑制，可在高糖環(huán)境和氧自由基雙重刺激下，p38MAPK信號通路被激活，最終使通路下游的α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)、纖維連接蛋白(FN)和層黏連蛋白(LN)過度合成，加速糖尿病腎病的腎纖維化。研究發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸能通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步抑制p38MAPK的活化，減少α-SMA、FN的表達(dá)，進(jìn)而減輕腎纖維化的進(jìn)展[19]，表明抑制p38MAPK能夠有效抑制糖尿病腎病的進(jìn)展。

3.2 p38MAPK信號通路與狼瘡性腎炎 狼瘡性腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的主要并發(fā)癥，腎小球腎炎和腎小管間質(zhì)炎癥是狼瘡性腎炎的病理特征，故減輕腎臟炎癥有助于延緩狼瘡性腎炎的進(jìn)展[20]。一方面，p38MAPK在B細(xì)胞和T細(xì)胞內(nèi)表達(dá)非常豐富，在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)方面發(fā)揮著核心作用，通過產(chǎn)生和激活炎癥因子如單核細(xì)胞趨化因子(MCP-1)、IL-10等，活化淋巴細(xì)胞，促進(jìn)狼瘡性腎炎的進(jìn)展。p38MAPK特異性抑制劑能減少狼瘡性腎炎患者腎臟和血液循環(huán)中巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和IgG水平，抑制炎癥因子的釋放，延緩腎臟病變進(jìn)展。另一方面，p38MAPK信號通路活化后，NF-κB表達(dá)增加，可導(dǎo)致炎癥介質(zhì)釋放，促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤腎組織，誘導(dǎo)狼瘡性腎炎的發(fā)生和發(fā)展。近年有學(xué)者通過去甲澤拉木醛治療狼瘡性腎炎模型大鼠，發(fā)現(xiàn)去甲澤拉木醛能夠減少p38MAPK通路中NF-κB的表達(dá)，抑制炎癥介質(zhì)的釋放，改善狼瘡性腎炎腎臟病理進(jìn)展[21]，表明抑制p38MAPK能夠有效抑制狼瘡性腎炎的進(jìn)展。

綜上所述， p38MAPK信號通路作為絲裂原酶家族最重要的成員之一，參與足細(xì)胞凋亡、系膜細(xì)胞增殖、基質(zhì)沉積等生理病理過程，在調(diào)控原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球疾病的發(fā)生發(fā)展中均有重要作用[22]。隨著對p38MAPK信號通路的研究不斷深入，充分了解p38MAPK信號通路在腎小球疾病過程中的作用機制，可為腎小球疾病的治療開辟廣闊的前景。

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