王明輝，林春蕾，劉曉峰

(1 濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院，濟(jì)南250000；2 山東大學(xué)第二醫(yī)院)

Cronkhite-Canada綜合征(CCS)由Cronkhite和Canad于1955年首次報(bào)道[1]，是一種病因不明的、罕見的特發(fā)性非遺傳性綜合征，國內(nèi)也稱為胃腸道息肉-色素沉著-禿發(fā)-指(趾)甲營養(yǎng)不良(萎縮) 綜合征。日本學(xué)者Goto[2]回顧了110例CCS患者的臨床特征，報(bào)道其發(fā)病率約為1/100萬，以男性及中老年多見。在我國，CCS的男女比例為2.61∶1，平均發(fā)病年齡53. 94歲，主要分布于45～70歲[3]。目前，全球報(bào)告Cronkhite-Canada綜合征總例數(shù)達(dá)500余例，大部分(75%)來自于日本，我國僅報(bào)告80余例。目前臨床對(duì)于CCS認(rèn)知較少，現(xiàn)將CCS的病因、臨床特點(diǎn)、診斷及治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 病因

CCS的病因尚不明確，目前并沒有有力證據(jù)證明CCS具有家族遺傳傾向，因此通常認(rèn)為CCS是一種特發(fā)性非遺傳性疾病。Riegert-Johnson等[4]發(fā)現(xiàn)一些CCS息肉中存在免疫球蛋白 G4(IgG4)陽性漿細(xì)胞浸潤，與其他疾病和正常對(duì)照組織相比，CCS息肉中自身免疫相關(guān)IgG4抗體的免疫組化染色顯著增加。Sweetser等[5]研究發(fā)現(xiàn)，在14例CCS患者的42份息肉組織中有52%存在IgG4漿細(xì)胞浸潤。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，部分CCS患者外周血IgG4水平升高。IgG4陽性漿細(xì)胞侵潤以及血清IgG4水平升高與自身免疫性胰腺炎、過敏性皮炎等IgG4相關(guān)自身免疫性疾病有關(guān)。因此猜測CCS的發(fā)病很可能與自身免疫性因素有關(guān)。CCS患者也常合并甲狀腺功能減退、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、膜性腎病等其他自身免疫性疾病[3]，糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤等免疫抑制劑可緩解臨床癥狀[6, 7]。以上均表明，CCS可能為一種自身免疫性疾病。有學(xué)者[8]認(rèn)為，CCS與感染、缺乏生長因子、砷中毒、勞累及精神緊張等因素有關(guān)。

2 臨床特點(diǎn)

胃腸道癥狀、外胚層改變和胃腸道彌漫性多發(fā)性息肉是本病的主要表現(xiàn)。根據(jù)初發(fā)癥狀和體征可將CCS分為5型：Ⅰ型(腹瀉型)、Ⅱ型(味覺減退型)、Ⅲ型(口腔干燥型)、Ⅳ型(腹部不適型)及V型(毛發(fā)脫落型)，其中前兩型最常見[2]。胃腸道癥狀包括慢性腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐等，腹瀉可能與胃腸道息肉、吸收能力下降、腸道細(xì)菌失調(diào)及免疫力紊亂有關(guān)，長期腹瀉可進(jìn)一步導(dǎo)致慢性貧血、低蛋白水腫、食欲下降、體重下降等癥狀。CCS患者可出現(xiàn)味覺障礙、低音和口腔干燥癥[9]，味覺障礙可引起口腔黏膜炎、口腔感染及口腔黏膜表面的其他異常。外胚層改變包括皮膚色素沉著、毛發(fā)脫落、指(趾)甲營養(yǎng)不良，也稱外胚層三聯(lián)征。色素沉著常累及四肢，也可累及面部、手掌及頸部，多表現(xiàn)為大小不同的棕褐色點(diǎn)片狀色素斑塊。毛發(fā)脫落可累及部分及全部頭發(fā)、眉毛、 陰毛、胡須等。指(趾)甲營養(yǎng)不良，表現(xiàn)為萎縮、失去光澤、脫落或者變脆、開裂等。外胚層病變具有一定程度的可逆性，病情緩解期或經(jīng)對(duì)癥治療后病變可趨于或恢復(fù)正常[10]。晁帥恒等[3]薈萃分析了1985～2017年83例中國CCS患者的臨床特征，發(fā)現(xiàn)趾指甲營養(yǎng)不良79例(95.18%)、皮膚色素沉著73例(87.95%)、毛發(fā)脫落73例(87.95%)、腹瀉69例(83.13%)、腹痛48例(57.83%)、味覺障礙21例(25.3%)、外胚層三聯(lián)征者67例(80.73%)。

實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)CCS患者血紅蛋白降低、低蛋白血癥、電解質(zhì)紊亂、大便潛血試驗(yàn)陽性等，可能是由于胃腸道吸收不良及慢性失血所致。常見電解質(zhì)紊亂是低鉀血癥，其次是低鈉、低鈣、低磷血癥，偶有血清鐵、鎂及及維生素B12降低的報(bào)道，多數(shù)患者在補(bǔ)充替代治療后病情可好轉(zhuǎn)。此外，部分患者的血清抗核抗體、血清IgG4呈陽性，外周血嗜酸粒細(xì)胞數(shù)增多或比值增高，幽門螺桿菌檢驗(yàn)陽性。

消化內(nèi)鏡檢查可見滿布肉眼可見大小不等的息肉，以胃、小腸、結(jié)腸、直腸多見，而在食道極其罕見，息肉周圍可見黏膜充血水腫、糜爛、皺襞肥厚。極少數(shù)患者內(nèi)鏡下也可無息肉樣表現(xiàn)，僅表現(xiàn)為黏膜充血并呈馬賽克樣改變。息肉形態(tài)常為無蒂或亞蒂，形態(tài)不一，呈結(jié)節(jié)狀、草莓狀或不規(guī)則形狀，直徑2 mm～5 cm，息肉表面充血水腫明顯或伴有出血[11, 12]。息肉病理類型大多為幼年性或錯(cuò)構(gòu)瘤性，也可表現(xiàn)為腺瘤性息肉、鋸齒狀腺瘤或增生性息肉。雖然典型的CCS息肉類型為幼年性或錯(cuò)構(gòu)瘤性，但在一項(xiàng)83例中國CCS患者的薈萃分析中，以增生性息肉和腺瘤性息肉最為常見(71%)，錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉較少(10%)[3]。CCS的典型組織學(xué)改變是：上皮組織完整，固有層水腫伴慢性炎癥，嗜酸性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤，腺體迂曲增生，有的呈囊狀擴(kuò)張，內(nèi)充滿富含蛋白質(zhì)的液體或濃縮的黏液。這種息肉樣改變大多是可逆的，隨著病情的緩解息肉可減少甚至完全消失。一項(xiàng)日本的調(diào)查研究[13]表明，積極治療后胃息肉、結(jié)腸息肉分別在平均248天、238天可見明顯的體積和數(shù)量上的降低。息肉有一定的惡變傾向， CCS患者的胃癌、腸癌患病率顯著高于一般人群的胃癌、腸癌患病率[2, 13]。

常見的CCS并發(fā)癥有胃腸道出血、腸套疊、直腸脫垂等，重度急性胰腺炎[14]，骨髓增生異常綜合征[15]，巨細(xì)胞骨腫瘤[16]，多發(fā)性骨折[17]，成人結(jié)腸腸套疊[18, 19]，精神分裂癥[20]，門靜脈血栓形成和膜性腎小球性腎炎[8, 21]等并發(fā)癥和伴隨疾病較為罕見。CCS可伴有消化道大出血、反復(fù)感染、膿毒癥、心力衰竭、嚴(yán)重營養(yǎng)不良(惡液質(zhì))等致死性并發(fā)癥，患者5年病死率高達(dá)55%[22]。

CCS患者中胃癌或結(jié)腸癌的患病率為10～20%[13]，提示CCS可能是胃癌、結(jié)腸直腸癌的一種癌前病變。Egawa等[23]在研究中描述了胃黏膜的癌巢大多具有低分化管狀結(jié)構(gòu)，癌細(xì)胞周圍無腺瘤性改變，這表明胃癌的產(chǎn)生并沒有經(jīng)過腺瘤、腺癌的演變順序。但一項(xiàng)210例CCS患者的回顧性研究[13]中，超過75%的胃癌是分化良好的腺癌，其中34.6%的息肉樣病變被診斷為管狀腺瘤；在結(jié)腸中，檢測到7例腺瘤帶癌灶，并且所有早期結(jié)腸癌均發(fā)現(xiàn)于腺瘤附近。可能原因?yàn)槟[瘤的演變不單純遵循腺瘤--癌癥演變順序，固有層的異常隱窩成熟或慢性炎癥也會(huì)誘導(dǎo)突變增加惡性潛能。CCS患者食道和小腸內(nèi)幾乎沒有腺瘤及癌變發(fā)生。

3 診斷

CCS的診斷應(yīng)依據(jù)病史、體格檢查、內(nèi)鏡檢查和病理組織學(xué)綜合考慮，國際上并沒有特定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。國內(nèi)有學(xué)者將診斷要素分為5點(diǎn)，即中老年起病、無遺傳背景、臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡下表現(xiàn)及病理改變，且5項(xiàng)中單獨(dú)一項(xiàng)無診斷意義。

本病主要與以下胃腸道息肉病鑒別:①黑斑-息肉(Peutz-Jeghers)綜合征 常染色體顯性遺傳，消化道錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉伴口唇、頰黏膜、皮膚色素沉著，通常發(fā)生在30歲之前。②幼年性息肉病 常染色體顯性遺傳，多發(fā)生于左半結(jié)腸[24]，病理呈幼年性、錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉，多見于兒童。③家族性腺瘤息肉病 常染色體顯性遺傳，消化道多發(fā)性腺瘤性息肉，癌變率高，終生癌變率100%。其中伴發(fā)骨瘤、表皮腫稱為Gardner綜合征，伴發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的惡性腫瘤則稱為Turcot′s綜合征(或稱Crail′s綜合征)。④Cowden綜合征 又稱多發(fā)性錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征，10%～50%的病例是家族性，其余則為單發(fā)病例，是發(fā)生外、中、內(nèi)三胚層源性的錯(cuò)構(gòu)瘤性腫瘤，以面部小丘疹、口腔黏膜乳突狀瘤、肢端角化癥及胃腸道多發(fā)性息肉為主要臨床特征。⑤增生性息肉綜合征(HPS) 具有家族聚集性，一般見于大于40歲人群， 息肉為增生性息肉和鋸齒狀腺瘤，缺乏腸道外臨床表現(xiàn)，癌變一般為右側(cè)結(jié)腸。

4 治療

由于目前CCS報(bào)道病例數(shù)太少且病因不明，尚無統(tǒng)一規(guī)范的CCS治療指南，治療多以經(jīng)驗(yàn)性治療為主。目前文獻(xiàn)[9]支持糖皮質(zhì)激素、抗生素、營養(yǎng)支持的聯(lián)合治療。糖皮質(zhì)激素可使部分患者病情長期緩解，其機(jī)理可能與減輕胃腸道炎癥及抑制自身免疫反應(yīng)等有關(guān)[25]。劉穎嫻等[26]研究發(fā)現(xiàn)在初始或后續(xù)治療中加用糖皮質(zhì)激素可不同程度緩解患者病情，且停用糖皮質(zhì)激素后復(fù)發(fā)者再次使用仍然有效，同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)，潑尼松≥40 mg/d較<40 mg/d預(yù)后更佳。也有報(bào)道小劑量激素(潑尼松≤ 0.5 mg/kg)可使部分患者獲得長期緩解，潑尼松30～49 mg/d是治療活動(dòng)性疾病最有效的方法[9]。目前激素對(duì)于CCS治療的有效性得到了臨床一致認(rèn)可，但具體劑量和療程差異很大，尚無統(tǒng)一的“金標(biāo)準(zhǔn)”。激素減量過早過快可引起復(fù)發(fā)，所以有學(xué)者[13]建議僅在內(nèi)鏡證實(shí)息肉樣病變消退后，才可緩慢減量。激素依賴或耐藥的患者也可用環(huán)孢素、硫唑嘌呤、沙利度胺等免疫抑制劑治療[27,28]。

基于在活檢中發(fā)現(xiàn)了嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的脫顆粒過程[9]，組胺受體激動(dòng)劑和色甘酸鈉也被用作輔助治療。也有用柳氮磺吡啶或美沙拉嗪治療后癥狀明顯改善的病例。大多數(shù)研究建議使用質(zhì)子泵抑制劑(或H2受體拮抗劑)進(jìn)行治療。在一個(gè)病例報(bào)告[7]中，患者因急性胃炎伴幽門螺桿菌感染而給予根除治療(克拉霉素，阿莫西林和蘭索拉唑)，八個(gè)月后復(fù)查發(fā)現(xiàn)息肉明顯減少。最新研究[29]發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤壞死因子(TNF)-α 抗體如英夫利西治療CCS也有顯著療效。

早期的息肉癌變篩查和及時(shí)切除可以顯著增加CCS患者的預(yù)后。因本病息肉分布廣泛，多為無蒂或廣基息肉，利用取活檢查找息肉癌變的方法非常困難，先進(jìn)的內(nèi)窺鏡成像技術(shù)如窄帶成像、放大內(nèi)鏡、共聚焦內(nèi)鏡可以幫助癌變的篩查。經(jīng)過激素等藥物治療后這些彌漫性的息肉大多可以消退，從殘存的息肉中可以更加容易地尋找到腺瘤或癌癥。對(duì)于腺瘤或早期癌變可以行內(nèi)鏡下高頻電凝切除，對(duì)于較大息肉也可考慮行內(nèi)鏡下切除以減少癌變幾率。當(dāng)出現(xiàn)消化道穿孔、梗阻、出血、腸套疊等并發(fā)癥及惡變時(shí)，可進(jìn)行外科手術(shù)治療。

早期文獻(xiàn)提示CCS患者的預(yù)后較差，5年病死率高達(dá)55%。近年來，由于糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用、充分的營養(yǎng)支持和定期的內(nèi)鏡監(jiān)測，CCS的轉(zhuǎn)歸有了明顯好轉(zhuǎn)[13]。持續(xù)性息肉消退(內(nèi)鏡緩解)與預(yù)后顯著改善相關(guān)，并降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)，所以推薦定期監(jiān)測胃腸鏡檢查以評(píng)估黏膜病變情況并行腺瘤和早期癌變的內(nèi)鏡下切除。不管有無治療，有5%～10%的CCS病例中都有自限性的轉(zhuǎn)歸[20, 22]。

綜上所述，CCS是一種罕見且病死率高的疾病，目前其發(fā)病機(jī)制仍未闡明，可能與自身免疫性因素有關(guān)。胃腸道癥狀、外胚層改變和胃腸道彌漫性多發(fā)性息肉是CCS的主要臨床表現(xiàn)。目前臨床尚無統(tǒng)一的診斷、治療指南，診斷應(yīng)依據(jù)病史、體格檢查、內(nèi)鏡檢查和病理組織學(xué)綜合考慮，治療多以經(jīng)驗(yàn)性治療為主，糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑可使部分患者的病情長期緩解。