胡 華，劉 杰，李丹丹，張燕輝，劉 晶，楊元元，葛金文

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 長沙 410007；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué) 長沙 410208；3.錦州醫(yī)科大學(xué)研究生院 錦州 121001）

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是中老年人常見的的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其發(fā)病率隨著人口的老齡化而有逐漸增加的趨勢，給家庭和社會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。近年來許多研究發(fā)現(xiàn)PD患者普遍存在神經(jīng)毒性反應(yīng)，如何有效防治PD神經(jīng)毒性反應(yīng)是近年研究的熱點(diǎn)，大量實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)中醫(yī)藥對PD神經(jīng)毒有很好的治療作用，理清中醫(yī)藥防治神經(jīng)毒保護(hù)PD的研究思路對PD的治療有著重要的現(xiàn)實(shí)意義。

1 神經(jīng)毒與PD

腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)、鐵離子聚積、蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊與沉積、興奮性氨基酸毒性、氧化損傷以及環(huán)境毒素作用等均屬于神經(jīng)毒范疇。PD神經(jīng)毒發(fā)作具有隱匿性和持續(xù)性，由于大腦內(nèi)缺乏疼痛纖維，臨床癥狀多不明顯，在這些內(nèi)外因素相互作用下，產(chǎn)生并釋放大量促炎因子、金屬元素、毒性蛋白，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性退化與損傷。

2 神經(jīng)毒影響PD進(jìn)程的發(fā)生機(jī)制

2.1 炎癥反應(yīng)

神經(jīng)炎癥反應(yīng)與腦內(nèi)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成的炎癥復(fù)合體密切相關(guān)，在α-突觸核蛋白的作用下，小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生激活、免疫反應(yīng)異常、Caspase-1及NLRP3炎癥小體生成、血腦屏障破壞及外周T淋巴細(xì)胞浸潤是PD神經(jīng)炎癥的主要特點(diǎn)[2,3]。在這些中樞及外周免疫細(xì)胞的相互作用下，產(chǎn)生并釋放大量促炎因子，炎癥信號(hào)級(jí)聯(lián)通路被不斷放大并持續(xù)存在，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性退化與損害。

2.2 鐵離子聚集

鐵是參與關(guān)鍵生物過程的許多蛋白質(zhì)的重要輔因子，包括DNA合成和修復(fù)，氧運(yùn)輸，異種生物代謝和神經(jīng)遞質(zhì)合成。黑質(zhì)中的鐵含量隨著年齡的增長而顯著增加，與PD患者的臨床PD狀態(tài)呈正相關(guān)性[4]。研究表明，鐵對于由1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（MPTP）引起的PD模型中黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的退化至關(guān)重要[5]。在施用MPTP之前，用低鐵飲食飼喂6周的小鼠呈現(xiàn)神經(jīng)元保護(hù)，紋狀體多巴胺水平正常，與正常鐵含量飲食的對照動(dòng)物相比，運(yùn)動(dòng)行為沒有變化，在MPTP治療后，腦中鐵含量升高，多巴胺能細(xì)胞損傷和運(yùn)動(dòng)障礙加重，而通過用鐵螯合劑去鐵胺（DFO）處理可減輕該病狀[6,7]，因DFO可通過抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）和NF-κB的活化，減弱炎癥反應(yīng)，表明腦內(nèi)炎癥與鐵穩(wěn)態(tài)失調(diào)有關(guān)[8，9]。

2.3 環(huán)境毒素

多種金屬元素（如鋁、鉛、銅、汞、鋅、砷、錳等）被認(rèn)為是可能誘發(fā)神經(jīng)退變的環(huán)境因子。鋁通過抑制乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶，增加乙酰膽堿酯酶的活性來損害膽堿能神經(jīng)功能，引起線粒體損傷，同時(shí)與神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺結(jié)合阻礙多巴胺吸收，從而出現(xiàn)神經(jīng)退行性病變。另外在一些易暴露于有毒煙霧行業(yè)的人群，因?yàn)樯窠?jīng)毒性的作用可出現(xiàn)類似PD的神經(jīng)綜合病癥[10]。農(nóng)藥百草枯與魚藤酮可增加PD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。除草劑百草枯是一種自由基產(chǎn)生劑，其抑制線粒體電子轉(zhuǎn)運(yùn)活性，使得自由基形成急劇增加，導(dǎo)致α-突觸核蛋白聚集、鐵含量增加[11]，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元損失和運(yùn)動(dòng)缺陷。魚藤酮是經(jīng)典復(fù)合物I抑制劑，其能抑制復(fù)合物I還原型輔酶Ⅰ脫氫酶活性，阻斷線粒體呼吸并引起黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的選擇性損傷[12]。用魚藤酮治療的大鼠證實(shí)了黑質(zhì)、紋狀體、蒼白球和其他腦區(qū)域的鐵積累，用鐵螯合劑治療可顯著減少鐵沉積和這些區(qū)域多巴胺能神經(jīng)元的喪失。

2.4 蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊與沉積及其自蔓延傳播

蛋白質(zhì)折疊途徑在整個(gè)進(jìn)化過程中是高度保守的。蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和聚集已經(jīng)與幾種年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病相關(guān)聯(lián)，如帕金森?。≒D）中的α-突觸核蛋白沉積[13]。像任何其他細(xì)胞一樣，神經(jīng)元也容易受到蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊沉積及錯(cuò)誤蛋白的自蔓延傳播或細(xì)胞中其他突變蛋白的影響。神經(jīng)元依賴于蛋白質(zhì)質(zhì)量控制和應(yīng)激反應(yīng)，如未折疊蛋白反應(yīng)（UPR），以便它們能夠適應(yīng)和恢復(fù)體內(nèi)平衡。在PD患者內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)的異常聚集和積累，并且這些異常蛋白質(zhì)對神經(jīng)元有毒害作用[15]。近來，在PD患者的黑質(zhì)神經(jīng)元中觀察到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的兩個(gè)標(biāo)志物pPERK和pEIF2α，且在PD患者中，pPERK免疫陽性神經(jīng)元與α-突觸核蛋白具有相同定位[14，16]。這些發(fā)現(xiàn)表明多巴胺能神經(jīng)元的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和錯(cuò)誤折疊的α-突觸核蛋白之間存在正相關(guān)，而錯(cuò)誤折疊的α-突觸核蛋白及其自蔓延傳播可以引發(fā)可能導(dǎo)致臨床癥狀的事件的下游級(jí)聯(lián)，介導(dǎo)神經(jīng)毒性。

2.5 其他可能因素

PD患者腦內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)亢進(jìn)，線粒體功能受損，自噬調(diào)控的異常、細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平超載，進(jìn)而激活機(jī)體中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，活化補(bǔ)體系統(tǒng)，在這些因素的綜合作用下產(chǎn)生大量的IL-1，IL-6及TNF-α，引發(fā)神經(jīng)毒性。另外，興奮性毒性物質(zhì)、氧自由基生成增多激活氧化、炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)、誘導(dǎo)凋亡，亦可介導(dǎo)神經(jīng)毒性引起多巴胺能神經(jīng)元損害。

3 中醫(yī)學(xué)毒損腦絡(luò)病機(jī)理論與PD神經(jīng)毒發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性

3.1 關(guān)于“毒”的含義

毒邪在一定程度上指的是病因之毒，歷代醫(yī)家認(rèn)為痰濁瘀血在顫證發(fā)生中起著重要作用，年老日久則氣血虧虛，臟腑功能失調(diào)，導(dǎo)致痰濁瘀血等病理產(chǎn)物在體內(nèi)聚集，而致筋脈失于濡養(yǎng)，發(fā)為顫證。臟腑功能衰敗、陰陽失和、氣血津液運(yùn)行受阻、痰濁瘀血內(nèi)生是毒邪產(chǎn)生的關(guān)鍵病理基礎(chǔ)。中醫(yī)認(rèn)為邪盛謂之毒，于智敏等[17]從“毒”的病機(jī)、“毒”所致病癥、“毒”的特點(diǎn)對其進(jìn)行高度總結(jié)，提出“諸病暴烈，競相染易，皆屬于毒；諸病重篤，傷神損絡(luò)、敗壞形體，皆屬于毒；諸邪穢濁，皆屬于毒；諸邪遷延，蘊(yùn)積不解，皆屬于毒”，概括了外感毒邪與內(nèi)生毒邪的病機(jī)與特點(diǎn)。而顫證之毒實(shí)為內(nèi)毒，內(nèi)生濁毒一旦形成后，既是病理產(chǎn)物，又是新的致病因素，其最大特點(diǎn)就是傷神損絡(luò)、耗傷臟腑氣血、敗壞形體[18]。臟腑虛衰，則榮氣虛滯，水津失于輸布、氣血運(yùn)行失常，化生痰瘀，痰瘀交阻化而為毒，毒隨經(jīng)絡(luò)、脈道入腦，損傷腦絡(luò)，導(dǎo)致腦竅的生理功能失調(diào)，而出現(xiàn)一系列的病理變化，發(fā)為顫證。PD過程中腦內(nèi)存在大量沉積的鐵離子及其它金屬元素或農(nóng)藥殘留蓄積、異常折疊沉積的蛋白質(zhì)、高分泌的促炎因子及炎癥介質(zhì)（如TNF-α、IL-1、IL-6）等都可以稱之為“毒”。

3.2 毒損腦絡(luò)與PD神經(jīng)毒

腦髓之絡(luò)脈是全身絡(luò)脈的一部分，十二經(jīng)脈中足太陽與足陽明經(jīng)與腦相聯(lián)系，奇經(jīng)八脈中又以督脈與腦的聯(lián)系最為密切，陰、陽蹺脈與腦也有一定的聯(lián)系，說明腦絡(luò)與全身經(jīng)絡(luò)聯(lián)系密切，具有氣血豐富的特點(diǎn)。毒邪襲人的主要途徑為絡(luò)脈，因毒邪損傷絡(luò)脈，引發(fā)機(jī)體氣血運(yùn)行不暢，進(jìn)而損傷機(jī)體相關(guān)臟腑，入髓犯腦，則致PD的產(chǎn)生或使病情加重。中醫(yī)雖無“神經(jīng)毒”的病名，但從神經(jīng)毒的病理產(chǎn)物是異常鐵離子、蛋白質(zhì)、促炎因子來看，可歸屬于中醫(yī)學(xué)“毒邪”、“痰濁瘀血”等范疇，故而神經(jīng)毒應(yīng)屬于PD的“標(biāo)證”。換言之，毒損腦絡(luò)是指腦內(nèi)高表達(dá)、高濃度的神經(jīng)毒因素導(dǎo)致的黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能通路變性。毒損腦絡(luò)亦指PD時(shí)體內(nèi)興奮性氨基酸生成增多，活性氧自由基和活性氮自由基增加，導(dǎo)致炎性蛋白及細(xì)胞因子產(chǎn)生增加，進(jìn)而介導(dǎo)腦內(nèi)毒性反應(yīng)。因此“毒損腦絡(luò)”概括了PD的“虛、濁、痰、瘀”的中醫(yī)致病機(jī)理。基于以上分析PD“毒損腦絡(luò)”理論的中西醫(yī)病機(jī)相關(guān)性：“毒損腦絡(luò)”理論中的“腦絡(luò)”，相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能通路”；而神經(jīng)毒的病理產(chǎn)物（沉積的鐵離子、異常折疊沉積的蛋白質(zhì)、高分泌的促炎因子等）相當(dāng)于中醫(yī)的“毒”。故而，PD中西醫(yī)病機(jī)或可表述為：神經(jīng)毒素聚集（內(nèi)毒變生）可損害黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能通路（腦絡(luò)受阻），而黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能通路功能破壞（腦絡(luò)功能失調(diào)）也會(huì)促進(jìn)神經(jīng)毒素的腦內(nèi)聚集（加重內(nèi)毒集聚）。

4 思路

4.1 解毒通絡(luò)、健脾補(bǔ)腎、保護(hù)腦絡(luò)、調(diào)暢神機(jī)是抑制PD神經(jīng)毒的有效途徑

PD發(fā)生多由于各種慢性疾病遷延不愈，先后天之本相繼虛衰，使得痰濁瘀血等毒邪蘊(yùn)積體內(nèi)，化生內(nèi)毒，損傷腦絡(luò)，進(jìn)展而成，為本虛標(biāo)實(shí)之證，因而治療上當(dāng)標(biāo)本兼治，方能促進(jìn)PD患者的康復(fù)。健脾補(bǔ)腎能充養(yǎng)氣血使機(jī)體正氣得以恢復(fù)，幫助清除神經(jīng)毒素賴以產(chǎn)生和發(fā)展的痰濁瘀血等病理產(chǎn)物，進(jìn)而控制毒邪產(chǎn)生的內(nèi)環(huán)境，達(dá)到“正氣存內(nèi)，邪不可干”，實(shí)為扶正固本之根基；解毒可抑制神經(jīng)毒素因子的致病作用，使痰、濁、瘀等毒易于分解，難以膠著致病，隨著年齡及病情進(jìn)展變化，機(jī)體自身清除毒邪的能力日漸下降，毒邪又善行數(shù)變，解毒還可防其游走變化，故解毒是解決PD神經(jīng)毒發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵所在；腦絡(luò)通，氣血暢，使毒邪之出路暢通，減少腦內(nèi)鐵離子、環(huán)境毒素、α-突觸核蛋白沉積及細(xì)胞因子的釋放，實(shí)為既病防變之法；保護(hù)腦絡(luò)可使全身絡(luò)脈與腦絡(luò)保持密切聯(lián)系，使腦髓得以榮養(yǎng)；調(diào)暢神機(jī)使神志清明，神氣充足，思維動(dòng)作敏捷。

近年來，現(xiàn)代醫(yī)家用中醫(yī)藥治療帕金森病取得了較好效果，大抵都是從本虛標(biāo)實(shí)著手治療。中藥含有多種藥學(xué)成分，能夠?qū)D神經(jīng)毒致病因子的多個(gè)靶點(diǎn)產(chǎn)生協(xié)同作用。研究表明：天麻素[19]能增加PD大鼠中腦區(qū)抗酪氨酸羥化酶的表達(dá)，有效減輕由6-羥多巴胺引起的神經(jīng)毒性損傷，減少DA神經(jīng)元的損害數(shù)量及程度；何首烏提取物[20]通過調(diào)節(jié)Bcl-2，Bax蛋白表達(dá)來抑制細(xì)胞凋亡，延緩血管性認(rèn)知障礙大鼠向VD發(fā)展；山茱萸多糖[21]能夠誘導(dǎo)大鼠海馬腦源性神經(jīng)生長因子（BDNF）和Bcl-2基因表達(dá)，發(fā)揮其抗細(xì)胞凋亡作用，促進(jìn)海馬神經(jīng)元修復(fù)及自我保護(hù)；姜黃素[22]可通過提高腦脊液中Aβ1-42的水平和降低tau蛋白的水平，而提高AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，減輕海馬組織結(jié)構(gòu)損傷；石菖蒲與遠(yuǎn)志藥對[23]通過增加大鼠海馬區(qū)Synaptophysin、PSD-95、PSD-93蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力；紅景天苷[24]通過抑制NF-KB及COX-2表達(dá)，進(jìn)而改善VD大鼠的認(rèn)知能力障礙，產(chǎn)生腦保護(hù)作用；黃芩苷[25]通過與鐵鰲合，進(jìn)而調(diào)節(jié)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白，減少中腦黑質(zhì)鐵積聚，抑制氧應(yīng)激反應(yīng)，減輕神經(jīng)毒性，保護(hù)PD大鼠DA能神經(jīng)細(xì)胞。說明中藥可能抑制或減緩PD神經(jīng)毒的進(jìn)程。

4.2 基于神經(jīng)毒的人參皂苷作用靶點(diǎn)研究

基于PD神經(jīng)毒的發(fā)生機(jī)制及其在PD發(fā)生發(fā)展中的作用，結(jié)合毒邪與神經(jīng)毒的關(guān)系及毒損腦絡(luò)病機(jī)理論與PD神經(jīng)毒發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性，探討開發(fā)以炎癥因子（TNF-α、IL-1，IL-6，IL-1β等）、鐵調(diào)節(jié)蛋白1和2（IRP1和IRP2）、α-突觸核蛋白等為靶點(diǎn)的治法及中藥制劑，有助于提高PD的臨床療效，豐富PD的中醫(yī)病機(jī)理論，為中醫(yī)藥防治PD提供新的思路和途徑。MPTP和魚藤酮都是線粒體復(fù)合物I抑制劑，而保護(hù)線粒體呼吸鏈正常電子傳遞可能會(huì)延緩PD的進(jìn)展。人參皂苷Rgl[26]可通過類糖皮質(zhì)激素樣特性，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的炎性反應(yīng)，還能通過鐵鰲合作用保護(hù)MPTP/MPP十誘導(dǎo)的DA能神經(jīng)元損傷；提高黑質(zhì)中的谷胱甘肽濃度，提高海馬中的乙酰膽堿（ACH）含量，減少細(xì)胞內(nèi)ROS生成，減少內(nèi)源性NO的生成。基于此可以從MAPKNF-κB-JNK-cJUN炎癥信號(hào)通路探討人參皂苷對于DA神經(jīng)元的保護(hù)機(jī)制；G蛋白偶聯(lián)雌激素受體（G protein coupled estrogen recePtor1，GPER1）可通過抗炎反應(yīng)作用于PD,人參皂苷Rg1可否通過調(diào)控GPER1-IGF/EGFR通路發(fā)揮抗炎作用進(jìn)而減輕神經(jīng)毒性；人參皂苷Rg1可否通過調(diào)控cAMP-PKA線粒體能量代謝信號(hào)通路影響ACH的分泌，減輕PD癥狀。這些都值得進(jìn)一步研究。PD神經(jīng)毒具有多種信號(hào)傳導(dǎo)方式和途徑，其中還有復(fù)雜的級(jí)聯(lián)效應(yīng)，單一的作用靶點(diǎn)將很難控制炎癥，而傳統(tǒng)中藥人參含多種有效成分，具有多層次、多靶點(diǎn)、多效應(yīng)的作用特點(diǎn)，或許能從多種途徑、多個(gè)靶點(diǎn)調(diào)控神經(jīng)炎癥的發(fā)生與發(fā)展，然目前人參皂苷調(diào)控PD神經(jīng)毒性反應(yīng)的作用機(jī)制尚不完全清楚，而且人參皂苷調(diào)控PD神經(jīng)毒性反應(yīng)的研究仍停留在PD模型的研究水平上，缺少有效的臨床療效證據(jù)。故而今后研究重點(diǎn)應(yīng)在闡明人參皂苷調(diào)控PD神經(jīng)毒的相關(guān)作用機(jī)制，可以從大樣本臨床研究中提取，亦或從相關(guān)炎癥、蛋白質(zhì)分子信號(hào)通路實(shí)驗(yàn)中獲得，隨著今后對PD神經(jīng)毒研究的不斷深入，將為研究人參皂苷防治神經(jīng)毒的機(jī)理提供有力的證據(jù)，進(jìn)而尋求有效治療PD神經(jīng)毒的新的中醫(yī)藥作用靶點(diǎn)，將揭開PD防治新的一頁。

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23張智華,王秀蓮,吳建紅,等.石菖蒲-遠(yuǎn)志藥對不同組分對AD模型大鼠學(xué)習(xí)記憶和海馬突觸蛋白表達(dá)的影響.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2016,(07):120-124.

24熊躍,高麗麗.紅景天苷對血管性癡呆大鼠空間記憶及海馬區(qū)COX-2、NF-κB表達(dá)的影響.中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2017,(02):402-404.

25熊珮.黃芩苷對帕金森病大鼠多腦區(qū)鐵積聚及黑質(zhì)DMT1、FP1的影響.北京:首都醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文,2013.

26孫憲昌.人參皂苷Rgl通過抑制炎癥反應(yīng)保護(hù)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的實(shí)驗(yàn)研究.青島:青島大學(xué)博士學(xué)位論文,2016.