楊 陽(yáng) 王 凡

(安徽醫(yī)科大學(xué)，安徽 合肥 230032)

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占全部肺癌的80%，診斷時(shí)多屬中晚期，已失去手術(shù)治療最佳時(shí)期，含鉑兩藥化療方案是治療NSCLC一線(xiàn)方案，有效率約為30%，但療效似乎達(dá)到一個(gè)瓶頸〔1〕。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，靶向藥物治療已成為治療NSCLC的首選〔2〕。厄洛替尼是一種表皮生長(zhǎng)因子(EGF)受體(EGFR)酪氨酸酶拮抗劑(TKI)，可有效改善NSCLC患者臨床癥狀；貝伐單抗是美國(guó)第一個(gè)被批準(zhǔn)上市的新藥，可特異性結(jié)合血管表皮生長(zhǎng)因子(VEGF)抑制腫瘤血管生成〔3〕。兩者聯(lián)合文獻(xiàn)報(bào)道很多，其有效性與安全性值得肯定，但具體作用機(jī)制尚不十分清楚。本文探討厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗對(duì)老年晚期NSCLC免疫功能及血清腫瘤標(biāo)志物的影響及作用機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 2015年7月至2016年6月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院符合上述標(biāo)準(zhǔn)的老年晚期NSCLC患者108例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)X線(xiàn)、病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)檢查確診；②TNM分期Ⅲb～Ⅳ期；③Karnofsky評(píng)分≥70分；④預(yù)計(jì)生存時(shí)間>4個(gè)月；⑤經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?lài)?yán)重心、肝、腎等臟器功能不全者；②其他惡性腫瘤者；③中途退出者。其中男73例，女35例；年齡61～76歲，平均(65.06±3.50)歲；病理類(lèi)型：鱗癌73例，腺癌28列，大細(xì)胞癌7例；TNM分期：Ⅲb期16例，Ⅳ期92例。根據(jù)入院病因單雙號(hào)隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各54例。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

1.2方法 對(duì)照組采用吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H201030104，規(guī)格0.2 g)靜脈滴注，1 000～1 250 mg/m2；順鉑(齊魯制藥廠(chǎng)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37021356，規(guī)格10 mg/支)靜脈滴注，75 mg/m2。21 d為1個(gè)周期。觀察組采用厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗治療，厄洛替尼(上海羅氏制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20060108，規(guī)格150 mg)口服，飯前1 h服用，150 mg/次，1次/d；同時(shí)給予貝伐單抗(美國(guó)羅氏公司，注冊(cè)證號(hào)：S20100024，規(guī)格100 mg∶4 ml)靜脈滴注，15 mg/kg，每周期1次，21 d為1個(gè)周期。直至出現(xiàn)不能耐受或病情進(jìn)展。

1.3免疫功能 治療前后，采集患者空腹靜脈血4 ml取血清，采用美國(guó)BD公司FACS Vantage型流式細(xì)胞儀檢測(cè)T淋巴細(xì)胞CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞百分比，計(jì)算CD4+/CD8+T細(xì)胞比值。

1.4腫瘤標(biāo)志物 治療前后，同上取血清，采用放射免疫測(cè)定法檢測(cè)糖類(lèi)抗原(CA)50、癌胚抗原(CEA)含量，采用電化學(xué)測(cè)定法檢測(cè)細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA)21-1含量。

1.5毒副反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)分析兩組治療期間腹瀉、皮疹、出血等主要毒副反應(yīng)發(fā)生率。

1.6近期療效 參照世界衛(wèi)生組織(WHO)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)〔4〕評(píng)估近期療效，分為完全緩解(病灶消失且維持4 w以上)、部分緩解(病灶直徑減少>30%且維持4 w以上)、穩(wěn)定(病灶直徑減少<30%或增大<25%)、進(jìn)展(病灶直徑增大>25%或出現(xiàn)新病灶)，有效率為完全緩解、部分緩解所占總例數(shù)的百分比，控制率為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定所占總例數(shù)的百分比。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS20.0 軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1近期療效 觀察組疾病控制率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.2免疫功能 治療前，兩組CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、CD4/CD8+T細(xì)胞差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD4+/CD8+T細(xì)胞均明顯低于同組治療前，CD8+T細(xì)胞明顯高于同組治療前(P<0.05,P<0.01)，觀察組CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD4+/CD8+T細(xì)胞明顯高于對(duì)照組，CD8+T細(xì)胞明顯低于對(duì)照組(t=4.270、5.491、5.260、7.688，均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群、血清腫瘤標(biāo)志物含量比較

與對(duì)照組比較：1)P<0.05，2)P<0.01

2.3血清腫瘤標(biāo)志物 治療前，兩組血清CA50、CYFRA21-1、CEA含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清CA50、CYFRA21-1、CEA含量均明顯低于同組治療前(P<0.05,P<0.01)，觀察組血清CA50、CYFRA21-1、CEA含量明顯低于對(duì)照組(t=9.605、12.162、10.668，均P<0.01)。見(jiàn)表3。

2.4毒副反應(yīng) 觀察組腹瀉(10例)、皮疹(21例)、出血(6例)等毒副反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組(20例，35例，15例，χ2=4.616,P=0.015;χ2=7.269,P=0.004;χ2=4.788,P=0.014)。

3 討 論

含鉑類(lèi)兩藥化療方案是治療NSCLC標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療方案，但近年來(lái)總體生存率未見(jiàn)明顯增加〔5，6〕。相關(guān)研究表明，EGFR是一種跨膜糖蛋白質(zhì)受體，本身具有酪氨酸激酶活性，一旦與EGF結(jié)合，可促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)分化〔7〕。厄洛替尼可特異性地抑制EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路，通過(guò)抑制酪氨酸激酶磷酸化達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的〔8〕。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南中，將TKI作為治療EGFR突變NSCLC患者唯一推薦用藥〔9〕。王英浩等〔10〕研究認(rèn)為，厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗治療晚期NSCLC疾病控制率達(dá)到88.2%，明顯高于吉西他濱傳統(tǒng)化療的64.7%，本文研究結(jié)果也支持這一觀點(diǎn)。晚期NSCLC患者免疫功能低下，主要表現(xiàn)為體液免疫功能降低與細(xì)胞免疫功能異常，常規(guī)化療與放療均會(huì)加重免疫功能受損〔11〕。研究表明，單核細(xì)胞是機(jī)體免疫應(yīng)答的重要成員，厄洛替尼能夠有效抑制單核細(xì)胞凋亡與遷移，控制單核細(xì)胞分化〔12～14〕。研究報(bào)道，單純厄洛替尼治療晚期NSCLC可通過(guò)調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群或免疫球蛋白改善免疫功能，本文研究認(rèn)為，厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗同樣會(huì)對(duì)晚期NSCLC免疫功能產(chǎn)生抑制作用，只是這種抑制明顯低于吉西他濱聯(lián)合順鉑的對(duì)照組。研究表明，CA50、CEA、CYFRA21-1在肺癌患者均呈異常高表達(dá)狀態(tài)，且與TNM分期相關(guān)〔17，18〕。本研究中，觀察組血清CA50、YFRA21-1、CEA含量明顯低于對(duì)照組，與近期療效有良好的匹配性，邵嵐等〔19〕也有類(lèi)似文獻(xiàn)報(bào)道，且有良好的安全性。本研究表明，厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗有助于提高老年晚期NSCLC臨床療效，減少毒副反應(yīng)，可能與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、降低血清腫瘤標(biāo)志物含量等因素有關(guān)。本研究局限性有二：①缺乏對(duì)厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗可能作用機(jī)制的分析，②未對(duì)臨床療效與免疫功能、腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行相關(guān)性研究，有待于后續(xù)研究中去逐步探索。

1Thomas M,Fischer J,Andreas S,etal.Erlotinib and bevacizumab versus cisplatin,gemcitabine and bevacizumab in unselected nonsquamous nonsmall cell lung cancer〔J〕.Eur Respir,2015;46(1):219-29.

2袁冬梅，宋 勇.表皮生長(zhǎng)因子受體敏感突變陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科一線(xiàn)治療的精準(zhǔn)化〔J〕.中華腫瘤雜志，2017;39(2):98-101.

3Gautschi O,Mach N,Rothscild SI,etal.Bevacizumab,pemetrexed,and cisplatin,or bevacizumab and erlotinib for patients with advanced non-small-cell lung cancer stratified by epidermal growth factor receptor mutation:phase Ⅱ trial SAKK19/09〔J〕.Clin Lung Cancer,2015;16(5):358-65.

4Eisenhauer EA,Therasse P,Boqaerts J,etal.New response evaluation criteria in solid tumours:revised RECIST guideline(version 1.1)〔J〕.Eur J Cancer,2009;45(2):228-47.

5張婧婧，趙慶偉，楊景瑞，等.吉西他濱對(duì)人非小細(xì)胞肺癌HCC827活性和凋亡的影響〔J〕.中國(guó)免疫學(xué)雜志，2016;32(10):1450-3.

6Franzini A,Baty F,Macovei II,etal.Gene expression signatures predictive of bevacizumab/erlotinib therapeutic benefit in advanced nonsquamous non-small cell lung cancer patients(SAKK 19/05 trial)〔J〕.Clin Cancer Res,2015;21(23):5253-63.

7周 劍，曹愛(ài)玲.厄洛替尼治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2017;32(5):783-5.

8Furugaki K,Fukumura J,Iwai T,etal.Impact of bevacizumab in combination with erlotinib on EGFR-mutated non-small cell lung cancer xenograft models with T790M mutation or MET amplification〔J〕.Int J Cancer,2016;138(4):1024-32.

9Forde PM,Ettinger DS.Targeted therapy for non-small-cell lung cancer:past,present and future〔J〕.Expert Rev Anticancer Ther,2013;13(6):745-58.

10王英浩，陳曉貢，王 輝.厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效分析〔J〕.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊，2016;18(2):178-80.

11周世繁.DC-CIK細(xì)胞聯(lián)合化療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能的影響〔J〕.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017;23(4):510-3.

12王瑜玲，段媛媛，閆會(huì)敏，等.厄洛替尼通過(guò)下調(diào)CD44表達(dá)抑制非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究〔J〕.河北醫(yī)藥，2017;39(6):826-30.

13劉 雷，丁琛琛，胡 勝，等.非小細(xì)胞肺癌免疫功能與TKI治療療效的關(guān)系〔J〕.中國(guó)腫瘤，2016;25(10):811-5.

14孫曉東，王 原，代素梅，等.厄洛替屁對(duì)核轉(zhuǎn)錄因子kB表達(dá)以及單核細(xì)胞凋亡的影響〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志，2013;33(15):3693-4.

15李德龍.厄洛替尼靶向治療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)的影響及意義〔J〕.中國(guó)藥物與臨床，2014;14(7):967-8.

16瞿偉豐.厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及對(duì)免疫球蛋白水平和T淋巴細(xì)胞亞群的影響〔J〕.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2015;23(5):73-5.

17陳 燦，房 卿，周慶元.替吉奧+順鉑與吉西他濱+順鉑對(duì)EGFR野生型晚期NSCLC患者血清及腫瘤組織中惡性指標(biāo)的影響〔J〕.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016;22(15):1710-3.

18Holdenrieder S,Wehni B,Hettwer K,etal.Carcinoembryonic antigen and cytokeratin-19 fragments for assessment of therapy response in non-small cell lung cancer:a systematic review and meta-analysis〔J〕.Br J Cancer,2017;116(8):1037-45.

19邵 嵐，洪 衛(wèi)，鄭 蕾，等.聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物建立預(yù)測(cè)厄洛替尼治療復(fù)治非小細(xì)胞肺癌生存模型〔J〕.中國(guó)腫瘤雜志，2014;17(5):391-400.