宋文娟，顧 偉

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué) 上海 200021；2.第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院 上海 200433）

龍葵是我國(guó)傳統(tǒng)的中草藥，別名苦菜、苦葵、老鴉眼、天茄子，味苦，性寒。龍葵作為茄科屬一年至多年生野生草本植物，生于路旁或田野中，全國(guó)各地均有分布。書(shū)中對(duì)其記載較多，《唐本草》：“食之解勞少睡，去虛熱腫”[1]?！妒朝煴静荨罚骸爸鞫∧[，患火丹瘡。和土杵，敷之”[2]?！侗静菥V目》：“消熱散血”[3]?！冬F(xiàn)代實(shí)用中藥》：“利尿消炎”[4]?，F(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)龍葵全草含生物堿、龍葵多糖、皂苷及少量阿托品，此外龍葵中還含維生素、氨基酸、色素、樹(shù)脂，龍葵漿果的提取物中還含有酯、羧基化合物、甾醇、酚性化合物等[5-6]。本文對(duì)近年龍葵的研究情況作以詳細(xì)的總結(jié)，從而為進(jìn)一步的研究和應(yīng)用提供一定思路。

1 藥理作用：

1.1 抗腫瘤

1.1.1 促進(jìn)細(xì)胞凋亡

研究者從龍葵中提取出六糖苷生物堿，通過(guò)MTT（methyl thiazolyl tetrazolium）、流式細(xì)胞儀、比色法、免疫細(xì)胞化學(xué)技術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)化合物1（solasonine），2（β1-solasonine），3（solamargine）和 6（solanigroside P）降低p53突變，增加Bax與Bcl-2的比值，促進(jìn)Caspase-3活化，從而誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞MGC-803凋亡[7]。另外Li J等在對(duì)宮頸癌U14荷瘤小鼠在龍葵多糖給藥12天后測(cè)得血清中TNF-α水平下降和突變型基因p53顯著下降進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡[8]。Oh P S等對(duì)宮頸癌HeLa細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，50μg.ml-1的龍葵糖蛋白使細(xì)胞色素C釋放到胞漿中，Caspase 8，Caspase 3激活，PARP裂解，作用4 h后與對(duì)照組相比，龍葵組NF-κB和AP-1活性下降，發(fā)揮了其促凋亡的效應(yīng)[9]。

1.1.2 調(diào)控細(xì)胞周期

Ji Y B等發(fā)現(xiàn)龍葵堿對(duì)肝癌細(xì)胞，胃癌細(xì)胞，結(jié)腸癌細(xì)胞HepG2，SGC-7901和LS-174-T的半抑制濃度分別為14.47μg.ml-1，＞50μg.ml-1，＞50μg.ml-1，龍葵組肝癌細(xì)胞數(shù)量在S期顯著增長(zhǎng)，到G2/M卻消失[10]。同樣的，Nawab A等也發(fā)現(xiàn)5-20μg.ml-1的龍葵漿果多酚提取物導(dǎo)致前列腺癌細(xì)胞PZ-HPV-7在G2/M期阻滯[11]。

1.1.3 抗侵襲轉(zhuǎn)移

Wang H C等在龍葵水提取物（Solanum nigrum Linn.water extract，SNWE）抗黑色素瘤試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)1%SNWE喂養(yǎng)的動(dòng)物瘤體重量較對(duì)照組減少超過(guò)50%，肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)也相對(duì)減少。其能顯著抑制細(xì)胞遷移和侵襲，可能是通過(guò)降低Akt的活性，PKCα，RAS，和NF-κB蛋白的表達(dá)[12]。Shen K H等報(bào)道龍葵堿α-Solanine對(duì)前列腺細(xì)胞癌PC-3產(chǎn)生顯著抑制作用，機(jī)制是通過(guò)調(diào)控Vimentin、E-cadherin表達(dá)，抑制上皮細(xì)胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化；調(diào)控MMPs基因轉(zhuǎn)錄，抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移；抑制ERK、PI3K、Akt的磷酸化，干擾腫瘤信號(hào)通路；下調(diào)致癌基因miR-21，上調(diào)抑癌基因miR-138表達(dá)等[13]。

1.1.4 免疫調(diào)節(jié)

Li J等發(fā)現(xiàn)龍葵多糖減少腹水瘤細(xì)胞數(shù)，延長(zhǎng)宮頸癌U14荷瘤小鼠的生存時(shí)間，龍葵多糖治療后T淋巴細(xì)胞亞群測(cè)試CD4+/CD8+比值恢復(fù)，IFN-γ顯著增加，IL-4顯著降低，揭示龍葵多糖可能通過(guò)免疫調(diào)節(jié)起到抗腫瘤作用[14]。Razali FN等使用龍葵多糖干預(yù)乳腺癌荷瘤小鼠10天后，測(cè)量發(fā)現(xiàn)腫瘤體積和腫瘤重量分別抑制65%和40%，組織學(xué)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞形態(tài)的破壞，血清中TNF-α水平，IFN-γ和IL-4γ均升高，而IL-6水平明顯降低[15]。他還發(fā)現(xiàn)了龍葵多糖激活巨噬細(xì)胞，提高吞噬作用，拮抗腫瘤。紅細(xì)胞具有清除循環(huán)免疫復(fù)合物、增強(qiáng)T細(xì)胞依賴(lài)性應(yīng)答等作用[16]。Yuan H L等研究報(bào)道龍葵多糖能顯著提高S180和H22荷瘤小鼠紅細(xì)胞膜流動(dòng)性和封閉度，通過(guò)增強(qiáng)紅細(xì)胞免疫功能起到抗腫瘤作用[17]。

1.1.5 增加藥物細(xì)胞毒作用

Zhang Y H等在文獻(xiàn)中論述用中藥細(xì)胞毒基因治療腫瘤，是一個(gè)潛在的策略[18]。Wang C K等發(fā)現(xiàn)在肝癌細(xì)胞系Hep3B和HepJ5中，AESN增加順鉑和阿霉素的細(xì)胞毒性[19]。其他研究者發(fā)現(xiàn)AESN作用于大腸癌細(xì)胞DLD-1和HT-29中后48 h后的半抑制濃度分別為0.541和0.948 μg.ml-1，其聯(lián)合順鉑、阿霉素、紫杉醇、5-氟尿嘧啶的化療，增強(qiáng)細(xì)胞毒性[20]。另外研究報(bào)道AESN作用于子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞HEC1A，HEC1B中，細(xì)胞毒性測(cè)試顯示和多西他賽具有協(xié)同作用[21]。

1.1.6 其他

生物活性肽可以通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤增殖、免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮抗腫瘤作用[22]。多肽Lunasin最初在大豆中發(fā)現(xiàn)，具有良好的抗氧化性質(zhì)[23]。近來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道Lunasin在中藥龍葵中含量高于其他中藥、豆類(lèi)及谷類(lèi)，且該物質(zhì)只存在于龍葵種子中[24-25]。其抗腫瘤作用也在進(jìn)一步證實(shí)。Shidal C等研究發(fā)現(xiàn)Lunasin通過(guò)調(diào)控干細(xì)胞NANOG基因，酪氨酸酶和小眼畸形轉(zhuǎn)錄因子（MITF）表達(dá)，靶向性干預(yù)黑素瘤腫瘤啟動(dòng)細(xì)胞，對(duì)黑色素瘤治療提供了新思路[26]。Jeong J B等從龍葵中分離提純Lunasin，發(fā)現(xiàn)其能抑制核心組蛋白H3和H4的乙?；蚏b蛋白的磷酸化，對(duì)腫瘤治療有借鑒意義[25]。

1.2 抗感染

Javed T等試驗(yàn)認(rèn)為無(wú)毒劑量龍葵種子甲醇和氯仿提取物分別顯示37%和＞50%的丙型肝炎病毒抑制效力[27]。且氯仿提取物顯示出抗HCV NS3蛋白酶活性，且呈劑量依賴(lài)性。Chowdhury S等報(bào)道龍葵生物堿抑制白色念珠菌的粘附和形態(tài)轉(zhuǎn)變，破壞其生物膜屏障，減弱白色念珠菌的毒力,對(duì)其在抗真菌領(lǐng)域的作用有借鑒作用[28]。

1.3 降脂擴(kuò)血管

研究者通過(guò)對(duì)糖尿病模型大鼠的血檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)龍葵1 g/L加入飲用水8周可以使糖尿病大鼠的Ca2+/Mg2、Glu、HDL、LDL、VLDL、TC和TG的含量恢復(fù)到正常水平[29]。Lee S J也發(fā)現(xiàn)高脂血癥小鼠模型使用龍葵糖蛋白干預(yù)后對(duì)照組血脂情況改善，推測(cè)其機(jī)制可能是龍葵糖蛋白可以提高SOD、CAT和GPX活性，抑制肝羥甲基戊二酰輔酶AHMG-CoA還原酶[30]。Sohrabipour S通過(guò)對(duì)腸系膜上動(dòng)脈灌注壓的監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)低濃度龍葵果提取物（0.000 01-0.02 μg/ml）對(duì)糖尿病和非糖尿病大鼠有血管舒張作用，高濃度提取物（0.05-0.6μg/ml）初始顯著收縮，隨后兩組都發(fā)生繼發(fā)性松弛[31]。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，糖尿病組血管舒張是內(nèi)皮和平滑肌共同作用，而非糖尿病組是通過(guò)平滑肌的直接作用，對(duì)治糖尿病血管并發(fā)癥有指導(dǎo)意義。

1.4 保護(hù)肝細(xì)胞：

Lin H M等在龍葵水提取對(duì)抗四氯化碳中進(jìn)行誘導(dǎo)的大鼠慢性肝損傷試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)龍葵水提取物顯著降低大鼠異常的肝功能指標(biāo)包括GOT、GPT、ALP和TBIL，并且使下降的GSH、SOD、GST、GST Al、GST Mu恢復(fù)至正常水平[32]。肝組織病理學(xué)顯示減少肝細(xì)胞混濁腫脹，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，肝細(xì)胞壞死，纖維結(jié)締組織增生的發(fā)生率。龍葵水提物對(duì)其保護(hù)作用體現(xiàn)在對(duì)肝酶的調(diào)控、抗氧化和自由基的作用。

Abdel-Rahim E A等在氯化鉻中毒大鼠試驗(yàn)中除了肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常外，發(fā)現(xiàn)龍葵果提取物和龍葵乙醇提取物干預(yù)后的大鼠Hb、Hct、RBC、WBC、ALB、TP由降低均恢復(fù)至正常[33]。

Hsieh C C等認(rèn)為龍葵提取物可降低硫代乙酰胺誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化，降低肝組織羥脯氨酸和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白水平，抑制其肝臟中I型膠原蛋白和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β1）的mRNA表達(dá)水平[34]。

1.5 其他

此外龍葵作用還有臟器保護(hù)、解熱鎮(zhèn)痛、抑制突變等。文獻(xiàn)報(bào)道高劑量龍葵果提取物對(duì)治胃潰瘍模型大鼠胃粘膜病變和奧美拉唑具有相同甚至更高的效能[35]，可能通過(guò)抑制H+-K+-ATP酶和胃泌素減少胃酸分泌。Prashanth Kumar V等在慶大霉素誘導(dǎo)的腎臟細(xì)胞毒性研究中發(fā)現(xiàn)龍葵全草50%乙醇提取物可以顯著清除羥自由基，從而起到細(xì)胞保護(hù)作用[36]。Nirmal S A等發(fā)現(xiàn)龍葵漿果的石油醚提取物顯著改善可樂(lè)定導(dǎo)致的小鼠僵住證，抑制牛奶過(guò)敏原導(dǎo)致白細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，對(duì)可樂(lè)定導(dǎo)致的肥大細(xì)胞脫顆?，F(xiàn)象顯示最大限度的保護(hù)作用，揭示其平喘活性[37]。Zakaria Z A等用龍葵葉粉劑在蒸餾水中浸泡72 h后大鼠皮下注射給藥，在扭體實(shí)驗(yàn)、熱板實(shí)驗(yàn)、福爾馬林實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)出明顯的鎮(zhèn)痛活性。在角叉菜膠致大鼠足跖腫脹和啤酒酵母所致發(fā)熱試驗(yàn)中顯示明顯的抗炎解熱活性[38]。Yen G C等使用間接致突變劑——苯并a芘（B[a]P）甲基咪唑[4,5-f]喹啉（IQ），直接致突變劑——4-硝基喹啉-N-氧化物（NQNO）誘導(dǎo)鼠傷寒沙門(mén)氏菌突變?cè)囼?yàn)發(fā)現(xiàn)龍葵提取物沒(méi)有致突變效應(yīng)反而是抑制突變作用[39]。

2 結(jié)語(yǔ)

中藥在預(yù)防腫瘤的發(fā)生，減輕毒副反應(yīng)、減少腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、提高腫瘤患者生存質(zhì)量中有重要作用[40]?，F(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)龍葵有較多的生物活性，且多數(shù)集中在抗腫瘤領(lǐng)域。而其抗腫瘤途徑也是多成分多靶點(diǎn)共同參與的。但臨床研究不夠，也缺少以龍葵作為主要組份的藥物劑型，使其應(yīng)用受到限制。通過(guò)文獻(xiàn)整理發(fā)現(xiàn)龍葵作為較有前景的中藥材可以從以下幾方面涉及：①龍葵果具有較好的營(yíng)養(yǎng)成分，國(guó)內(nèi)研究龍葵果具有大量氨基酸、蛋白質(zhì)、維生素C和B1及微量元素，可考慮將其進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用。②雖然國(guó)內(nèi)外對(duì)龍葵提取物抗腫瘤研究多集中在細(xì)胞毒作用，但相比于蟾酥、蜂毒、莪術(shù)等傳統(tǒng)中藥其細(xì)胞毒作用仍較弱，而其免疫調(diào)節(jié)作用更令人期待。③龍葵有效成分能抗丙肝病毒，保護(hù)肝細(xì)胞及抑制肝癌細(xì)胞增殖，對(duì)于其能不能阻斷“肝炎——肝硬化——肝癌”這一疾病進(jìn)程有待更深入研究。

1 蘇敬.唐.新修本草.安徽:安徽科學(xué)技術(shù)出版社,1981:462

2 孟詵張鼎.食療本草.北京:人民衛(wèi)生出版社,1984:141

3 李時(shí)珍.本草綱目.北京:人民衛(wèi)生出版社,2003:1046-1048

4 葉橘泉.現(xiàn)代實(shí)用中藥.上海:科技衛(wèi)生出版社,1958:471-472

5 龐永峰,陳培豐.中藥龍葵的化學(xué)成分及藥理毒理研究進(jìn)展.山西中醫(yī),2011,27(1):47-49

6 赫軍,周暢玓,馬秉智,等.龍葵的化學(xué)成分及抗腫瘤藥理活性研究進(jìn)展.中國(guó)藥房,2015,26(31):4433-4436

7 Ding X,Zhu F,Yang Y,et al.Purification,antitumor activity in vitro of steroidal glycoalkaloids from black nightshade(Solanum nigrum L.).Food Chem,2013,141(2):1181-6

8 Li J,Li Q,Feng T,et al.Antitumor activity of crude polysaccharides isolated from Solanum nigrum Linne on U14 cervical carcinoma bearing mice.Phytother Res,2007,21(9):832-40

9 Oh P S,Lim K T.HeLa cells treated with phytoglycoprotein(150 kDa)were killed by activation of caspase 3 via inhibitory activities of NF-kappaB and AP-1.J Biomed Sci,2007,14(2):223-32

10 Ji Y B,Gao S Y,Ji C F,et al.Induction of apoptosis in HepG2 cells by solanine and Bcl-2 protein.J Ethnopharmacology,2008,115(2):194-202

11 Nawab A,Thakur V S,Yunus M,et al.Selective cell cycle arrest and induction of apoptosis in human prostate cancer cells by a polyphenolrich extract of Solanum nigrum.Int J Mol Med,2012,29(2):277-84

12 Wang H C,Wu D H,Chang Y C,et al.Solanum nigrum Linn.water extract inhibits metastasis in mouse melanoma cells in vitro and in vivo.J Agr Food Chem,2010,58(22):11913-23

13 Shen K H,Liao A C,Hung J H,et al.α-Solanine inhibits invasion of human prostate cancer cell by suppressing epithelial-mesenchymal transition and MMPs expression.Molecules,2014,19(8):11896-914.

14 Li J,Li Q W,Gao D W,et al.Antitumor and immunomodulating effects of polysaccharides isolated from Solanum nigrum Linne.Phytother Res,2009,23(11):1524-30

15 Razali F N,Sinniah S K,Hussin H,et al.Tumor Suppression Effect of Solanum nigrum Polysaccharide Fraction on BreastCancervia Immunomodulation.Int J Biol Macromol,2016,92:185-193

16 Razali F N,Ismail A,Abidin N Z,et al.Stimulatory Effects of Polysaccharide Fraction from Solanum nigrum on RAW 264.7 Murine Macrophage Cells.Plos One,2014,9(10):141-152

17 Yuan H L,Liu X L,Liu Y J.Solanum Nigrum Polysaccharide(SNL)Extract Effects in Transplanted Tumor-bearing Mice-Erythrocyte Membrane Fluidity and Blocking of Functions.Asian Pac J Cancer P,2014,15(23):10469-73

18 Zhang Y H,Wang Y,Yusufali A H,et al.Cytotoxic genes from traditional Chinese medicine inhibit tumor growth both in vitro and in vivo.J Integr Med,2014,12:483–94

19 Wang C K,Lin Y F,Tai C J,et al.Integrated Treatment of Aqueous Extract of Solanum nigrum-Potentiated Cisplatin-and Doxorubicin-Induced Cytotoxicity in Human Hepatocellular Carcinoma Cells.Evid Based Complement Alternat Med,2015,3:545-5

20 Tai C J,Wang C K,Tai C J,et al.Aqueous Extract of Solanum nigrum Leaves Induces Autophagy and Enhances Cytotoxicity of Cisplatin,Doxorubicin,Docetaxel,and 5-Fluorouracil in Human Colorectal Carcinoma Cells.Evid Based Complement Alternat Med,2013:386-386

21 Tai C J,Wang C K,Chang Y J,et al.Aqueous Extract of Solanum nigrum Leaf Activates Autophagic Cell Death and Enhances Docetaxel-Induced Cytotoxicity in Human Endometrial Carcinoma Cells.Evid Based Complement Alternat Med,2012:859185

22 Ortiz-Martinez M,Winkler R,García-Lara S.Preventive and therapeutic potential of peptides from cereals against cancer.J Proteomics,2014:165-83.

23 García-Nebot M J,Recio I,Hernández-Ledesma B.Antioxidant activity and protective effects of peptide lunasin against oxidative stress in intestinal Caco-2 cells.Food Chem Toxicol,2014,65:155-61.

24陳琛.抗腫瘤肽露那辛研究進(jìn)展.中國(guó)生化藥物雜志,2010,31(4):281-284

25 Jeong J B,Jeong H J,Park J H,et al.Cancer-preventive peptide lunasin from Solanum nigrum L.inhibits acetylation of core histones H3 and H4 and phosphorylation of retinoblastoma protein(Rb).J Agr Food Chem,2007,55(26):10707-13

26 Shidal C,Al-Rayyan N,Yaddanapudi K,et al.Lunasin is a novel therapeutic agent for targeting melanoma cancer stem cells.Oncotarget,2016,7(51):84128-84141

27 Javed T,Ashfaq U A,Riaz S,et al.In-vitro antiviral activity of Solanum nigrum against Hepatitis C Virus.J Virol,2011,8(1):1-7

28 Li Y,Chang W,Zhang M,et al.Natural product solasodine-3-O-β-D-glucopyranoside inhibits the virulence factors of Candida albicans.Fems Yeast Res,2015,15(6)

29 Sohrabipour S,Kharazmi F,Soltani N,et al.Effect of the administration of Solanum nigrum fruit on blood glucose,lipid profiles,and sensitivity of the vascular mesenteric bed to phenylephrine in streptozotocininduced diabetic rats.Medical Science Monitor Basic Research,2013,19:133-40

30 Lee S J,Ko J H,Lim K,et al.150kDa glycoprotein isolated from Solanum nigrum Linne enhances activities of detoxicant enzymes and lowers plasmic cholesterol in mouse.Pharmacol Res,2005,51(5):399-408

31 Sohrabipour S,Kharazmi F,Soltani N,et al.Biphasic effect of Solanum nigrum fruit aqueous extract on vascular mesenteric beds in non-diabetic and streptozotocin-induced diabetic rats.Pharmacogn Res,2014,6(2):148-52

32 Lin H M,Tseng H C,Wang C J,et al.Hepatoprotective effects of Solanum nigrum Linn extract against CCl 4-iduced oxidative damage in rats.Chem Biol Interact,2008,171(3):283-293

33 Abdel-Rahim E A,Abdel-Mobdy Y E,Ali R F,et al.Hepatoprotective effects of Solanum nigrum Linn fruits against cadmium chloride toxicity in albino rats.Biol Trace Elem Res,2014,160(3):400-8

34 Hsieh C C,Fang H L,Lina W C.Inhibitory effect of Solanum nigrum on thioacetamide-induced liver fibrosis in mice.J Ethnopharmacol,2008,119(1):117-121

35 Jainu M,Devi C S.Antiulcerogenic and ulcer healing effects of Solanum nigrum(L.)on experimental ulcer models:Possible mechanism for the inhibition of acid formation.J Ethnopharmacol,2006,104(1-2):156-163

36 Prashanth Kumar V,Shashidhara S,Kumar M M,et al.Cytoprotective role of Solanum nigrum against gentamicin-induced kidney cell(Vero cells)damage in vitro.Fitoterapia,2001,72(5):481-6

37 Nirmal S A,Patel A P,Bhawar S B,et al.Antihistaminic and antiallergic actions of extracts of Solanum nigrum berries:Possible role in the treatment of asthma.J Ethnopharmacol,2012,142(1):91-7

38 Zakaria Z A,Sulaiman M R,Morsid N A,et al.Antinociceptive,antiinflammatory and antipyretic effects of Solanum nigrum aqueous extract in animal models.Method Find Exp Clin,2009,31(2):81-8

39 Yen G C,Chen H Y,Peng H H.Evaluation of the cytotoxicity,mutagenicity and antimutagenicity of emerging edible plants.Food Chem Toxicol,2001,39(11):1045-53

40 Ling C Q,Yue X Q,Ling C.Three advantages of using traditional Chinese medicine to prevent and treat tumor.J Integr Med,2014,12(4):331-335