宋望 肖驊

（1重慶醫(yī)科大學(xué)2016級(jí)碩士研究生 重慶 400016；2重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 重慶 400016）

高血壓病是臨床上最常見的心血管慢性疾病之一，長(zhǎng)期的血壓升高明顯增加患者心房顫動(dòng)和其他心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。心房顫動(dòng)是臨床上最常見的心律失常疾病之一，房顫所致的心房不規(guī)則收縮容易誘發(fā)血栓形成，從而導(dǎo)致患者腦卒中等危害生命安全事件的發(fā)生。如何能夠更加合理有效地治療高血壓病合并心房顫動(dòng)是臨床上一直在探究的問題。目前藥物治療仍是高血壓病合并房顫的主要治療方法，本文就高血壓病合并心房顫動(dòng)的口服藥物治療進(jìn)展作一綜述，期望對(duì)這類疾病的臨床用藥及合理規(guī)范治療有一定的幫助。

1 高血壓病與心房顫動(dòng)的關(guān)系

高血壓病與心房顫動(dòng)有著許多相似的危險(xiǎn)因素，如：吸煙、肥胖、高齡等。高血壓病與心房顫動(dòng)相互并存、相互影響。心房顫動(dòng)導(dǎo)致心房收縮正常功能的缺失，充盈心室血流量明顯減少，從而導(dǎo)致心輸出量減少；心房顫動(dòng)常伴有快速的心室率，長(zhǎng)期快心率容易并發(fā)心動(dòng)過速性心肌病；長(zhǎng)期血壓升高在分子學(xué)層面導(dǎo)致心肌成纖維細(xì)胞增殖、凋亡，細(xì)胞間隙連接重構(gòu)，同時(shí)伴隨電活動(dòng)的改變，容易誘發(fā)心房顫動(dòng)[1]。同時(shí)有研究顯示高血壓所刺激激活的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)可以直接誘發(fā)心房顫動(dòng)。高血壓病和房顫兩類疾病在上述密切的病理生理機(jī)制聯(lián)系下相互影響、惡性循環(huán)。

2 高血壓病定義

最新美國(guó)高血壓指南指出，在不同時(shí)間測(cè)量?jī)纱窝獕海獕壕笥?30/80 mm Hg即可確診高血壓病，與以往血壓分級(jí)不同，新版指南將血壓值分為正常血壓、高值血壓、1級(jí)高血壓、2級(jí)高血壓四類。測(cè)值小于120/80 mm Hg為正常血壓；測(cè)值收縮壓在120～129 mm Hg，舒張壓＜80 mm Hg為高值血壓；測(cè)值收縮壓在130～139 mm Hg，舒張壓在80～89 mm Hg為1級(jí)高血壓；測(cè)值收縮壓≥140 mm Hg，舒張壓≥90 mm Hg為2級(jí)高血壓。新版高血壓指南更加注重患者院外或家庭血壓測(cè)量值的參考價(jià)值[2]。新版高血壓指南的更新打破了長(zhǎng)期的血壓分級(jí)，也預(yù)示著相當(dāng)部分群體已經(jīng)符合高血壓病的診斷。更加嚴(yán)格的血壓標(biāo)準(zhǔn)提示血壓的合理控制對(duì)于心血管相關(guān)疾病的預(yù)防及控制起到關(guān)鍵性的作用。關(guān)于新舊高血壓分級(jí)在臨床實(shí)際血壓控制的有效性及長(zhǎng)期帶來的獲益值得未來進(jìn)一步評(píng)估。

3 房顫的定義，卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

房顫是臨床上最常見的快速性室上性心律失常。心電圖診斷標(biāo)準(zhǔn)為正常P波消失，取而代之為小而不規(guī)則的心房顫動(dòng)f波；心室率極不規(guī)則。快速、無(wú)序的心房電活動(dòng)導(dǎo)致心房有效收縮功能缺失，極不規(guī)則的心室率導(dǎo)致心臟泵血功能嚴(yán)重下降，同時(shí)心房無(wú)效收縮容易形成附壁血栓，血栓脫落使患者發(fā)生腦栓塞的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)是目前最常用的心房顫動(dòng)卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)[3]，有研究表明CHA2DS2-VASc評(píng)分為0具有更有意義的低房顫卒中風(fēng)險(xiǎn)保證，評(píng)分≥2分具有更有意義的房顫高卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估價(jià)值。歐洲最新心房顫動(dòng)指南仍然強(qiáng)烈推薦用CHA2DS2-VASc評(píng)分來評(píng)估非瓣膜性房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)，建議房顫患者入院后均需量化該指標(biāo)，尤其是在高危人群中篩選出低卒中風(fēng)險(xiǎn)患者，在臨床早期為醫(yī)生提供更多的證據(jù)，從而盡早啟動(dòng)抗凝治療方案，使患者在病程中遠(yuǎn)期獲益更明顯。盡管口服抗凝藥物對(duì)心房顫動(dòng)卒中預(yù)防有著明確的療效，但同時(shí)應(yīng)仔細(xì)考慮抗凝藥物帶來的相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)。HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)是目前最常用的臨床評(píng)估患者出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分體系，HAS-BLED≥3分表明患者有大出血的風(fēng)險(xiǎn)。最新的2017歐洲心房顫動(dòng)指南仍然強(qiáng)烈推薦使用HAS-BLED評(píng)分系統(tǒng)，對(duì)于高?；颊邞?yīng)當(dāng)加以警惕，早期規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防出血事件的發(fā)生[4]。盡管高出血風(fēng)險(xiǎn)有一定的用藥禁忌，但是對(duì)于此類患者，應(yīng)用適量的抗血栓藥物仍有明顯的預(yù)防患者發(fā)生卒中的價(jià)值，個(gè)體化的用藥策略以及動(dòng)態(tài)隨訪調(diào)整抗凝用藥方案顯得尤為重要。

4 治療藥物

4.1 ACEI/ARB 已有足夠多的證據(jù)證明RAAS系統(tǒng)的激活在心房顫動(dòng)的病理生理發(fā)展中具有重要的作用[5]。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）在細(xì)胞學(xué)層面誘導(dǎo)心房細(xì)胞纖維化、肥大、離子通道表達(dá)、縫隙連接和鈣處理等改變，增加心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等；在分子學(xué)層面通過激活誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白積累，這些改變均提示血管緊張素Ⅱ在心臟的結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)以及房顫的發(fā)生發(fā)展方面起著重要作用。在房顫的動(dòng)物模型試驗(yàn)中，用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）阻斷RAAS系統(tǒng)，明顯減少了房顫的進(jìn)一步發(fā)展。在臨床試驗(yàn)方面，LIFE研究、VALUE研究等臨床試驗(yàn)隨訪了患者的高血壓病伴心血管病危險(xiǎn)因素，試驗(yàn)結(jié)果均證實(shí)了以ACEI/ARB為基礎(chǔ)的治療與以β受體阻滯劑、CCB類降壓藥為主的方案相比，明顯減少了房顫的發(fā)生[6～7]。GISSI-AF 研究顯示，ACEI不能預(yù)防心肌梗死后患者新發(fā)房顫的發(fā)生。針對(duì)合并其他心血管疾病的患者應(yīng)用ACEI/ARB類藥物是否有預(yù)防房顫發(fā)生的作用，目前還沒有足夠的臨床證據(jù)，仍需要進(jìn)一步多中心研究加以論證[8]。

4.2 達(dá)比加群酯 達(dá)比加群酯作為近年來新出現(xiàn)的直接凝血酶抑制劑，具有起效迅速、不需要頻繁監(jiān)測(cè)INR值、安全、不易發(fā)生致命性出血等優(yōu)點(diǎn)[9]。相較于傳統(tǒng)口服抗凝藥華法林，較少發(fā)生藥物或食物之間的相互作用，不需要長(zhǎng)期隨訪監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，也使患者用藥依從性得到了極大的改善[10]。RELY研究是至今全世界范圍規(guī)模最大的房顫卒中預(yù)防三期臨床研究，研究證實(shí)達(dá)比加群酯相比傳統(tǒng)藥物華法林在預(yù)防房顫患者卒中和血栓事件發(fā)生中有明顯優(yōu)勢(shì)，同時(shí)顯示達(dá)比加群酯所致的消化道大出血、致命性出血和危及生命的顱內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯較華法林低[11]。但是由于達(dá)比加群酯的藥物療效與劑量呈正相關(guān)，以致其最重要的不良反應(yīng)是隨著劑量的增加，出血風(fēng)險(xiǎn)隨之增加[12]。達(dá)比加群酯的房顫抗凝效果以及出血等安全性問題仍有待進(jìn)一步研究及討論。同時(shí)由于達(dá)比加群酯主要從腎臟排泄，長(zhǎng)期使用可能加大腎臟負(fù)擔(dān)[13]，臨床使用達(dá)比加群酯后的器官保護(hù)及服用達(dá)比加群酯的長(zhǎng)遠(yuǎn)安全性仍需進(jìn)一步研究。

4.3 利伐沙班 利伐沙班為新一代口服抗凝劑，其作為特異性凝血Ⅹa因子抑制劑，通過阻斷凝血酶復(fù)合體形成而達(dá)到抗凝目的[14]。利伐沙班的藥物代謝主要通過腎臟及肝膽系統(tǒng)，肝腎功能不全的患者使用利伐沙班會(huì)一定程度影響該藥血藥濃度，抗凝效果也將受到影響[15]。ROCKET AF研究比較新型抗凝藥利伐沙班與傳統(tǒng)抗凝藥華法林在非瓣膜性房顫患者中腦卒中和血栓栓塞事件、全身大小出血事件發(fā)生的終點(diǎn)概率，證實(shí)利伐沙班在抗栓療效及減少出血事件方面均明顯優(yōu)于華法林[16]。日本的前瞻性隨機(jī)雙盲試驗(yàn)J-ROCKET AF項(xiàng)目，也得出利伐沙班相較于華法林在抗栓、預(yù)防卒中、減少出血事件等方面有明顯優(yōu)越性的結(jié)論[17]。藥物代謝研究表明利伐沙班的吸收受食物的影響，建議餐后服藥能增加藥物的吸收率[18]。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)凝血酶原復(fù)合物能迅速完全逆轉(zhuǎn)利伐沙班的抗凝作用，而相同劑量的凝血酶原復(fù)合物無(wú)法逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯的抗凝作用，在逆轉(zhuǎn)凝血作用方面利伐沙班的優(yōu)勢(shì)得以凸顯[19]。關(guān)于利伐沙班房顫抗凝的真實(shí)數(shù)據(jù)以及與其他類型新型口服抗凝藥的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究仍有待進(jìn)一步探討。

4.4 阿哌沙班 阿哌沙班為凝血Ⅹa因子抑制劑，通過阻礙形成凝血酶復(fù)合物，起到抗凝的作用。ARISTOTLE研究結(jié)果顯示阿哌沙班明顯減少卒中或全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)，出血風(fēng)險(xiǎn)以及全因死亡率也同比下降[20]。AVERROES研究將房顫患者隨機(jī)分配接受阿哌沙班或阿司匹林，以出現(xiàn)卒中或體循環(huán)栓塞事件為主要終點(diǎn)，在試驗(yàn)過程中阿哌沙班組抗栓效果明顯[21]，但是該研究未同期對(duì)比傳統(tǒng)藥物華法林或其他類型口服抗凝劑，其有效性及臨床價(jià)值仍有待論證。

4.5 Idarucizumab 達(dá)比加群酯在臨床應(yīng)用中存在的最大問題是缺乏有效的拮抗劑，一旦患者發(fā)生威脅生命的大出血或需要緊急手術(shù)時(shí)，將無(wú)法及時(shí)逆轉(zhuǎn)其抗凝作用。Idarucizumab為近年來新發(fā)現(xiàn)的人源性單克隆抗體片段，通過特異性與達(dá)比加群酯分子結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性阻礙達(dá)比加群酯與凝血酶作用[22]。REVERSE AD通過臨床實(shí)際應(yīng)用Idarucizumab證實(shí)靜脈注射5 g Idarucizumab后，在數(shù)分鐘內(nèi)能夠逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯抗凝作用[23]。在緊急情況下，Idarucizumab可快速、持續(xù)、安全地逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯的抗凝效應(yīng)。Idarucizumab的出現(xiàn)可增加醫(yī)生及患者選擇達(dá)比加群酯抗凝的信心，其后續(xù)的長(zhǎng)期用藥安全性及藥物副反應(yīng)仍有待臨床進(jìn)一步研究。

4.6 Andexanet Alfa Andexanet Alfa是研究發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)抗Ⅹa因子抑制劑，其通過改變凝血Ⅹa催化活性達(dá)到逆轉(zhuǎn)抗凝的效果[24]。ANNEXA-4研究結(jié)果顯示：在使用抗Ⅹa因子抗凝藥并存在急性大出血的患者中，新抗凝藥逆轉(zhuǎn)劑Andexanet Alfa可在半小時(shí)內(nèi)降低其約90%的活性[25]。同時(shí)有研究顯示在使用Ⅹa因子抑制劑的逆轉(zhuǎn)劑Andexanet Alfa后可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)血栓的風(fēng)險(xiǎn)，ANNEXA-4試驗(yàn)中有18%的患者出現(xiàn)了血栓栓塞，這也是未來臨床應(yīng)用此類藥物需要觀察的主要問題之一。

5 小結(jié)與展望

預(yù)防血栓事件的發(fā)生和嚴(yán)格地控制血壓是高血壓病伴房顫患者最重要的治療方向。臨床應(yīng)綜合評(píng)估患者腦卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)、用藥依從性及用藥性價(jià)比，合理選擇新型口服抗凝劑予以抗凝治療，使患者長(zhǎng)期治療獲益。