馬蘭蘭 湯展宏

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)二病區(qū)（南寧 530021）

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是一種由多病因觸發(fā)的彌漫性肺泡炎癥及肺泡間質(zhì)水腫，進(jìn)而出現(xiàn)低氧血癥的一類綜合征，其本質(zhì)就是MODS在肺部的發(fā)生，病情進(jìn)展快、治愈困難、病死率高［1]。隨著ARDS新的治療手段不斷出現(xiàn)，但ARDS臨床病死率未能明顯降低，治療難度仍較大，因而探求更安全有效的治療手段一直是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。臨床上的亞低溫是指核心溫度范圍控制在28～35℃，20世紀(jì)90年代VILLAR等病例對照研究中第一次發(fā)現(xiàn)亞低溫對膿毒癥伴ARDS有改善作用，自此以后學(xué)者逐步研究亞低溫治療在ARDS中的運(yùn)用，治療中隨之也引發(fā)一些并發(fā)癥，人們對其探討一度處于低沉階段。近年來，亞低溫的治療領(lǐng)域逐漸擴(kuò)大，其理論支持根源也逐漸完善，基礎(chǔ)及實(shí)驗(yàn)研究顯示亞低溫對ARDS有治療作用，有少量臨床研究證實(shí)了亞低溫在ARDS中的應(yīng)用價(jià)值，但亦有臨床觀察研究得出急性肺損傷早期低體溫患者預(yù)后較差的結(jié)論［2]。但亞低溫能否用于ARDS的肺保護(hù)及其保護(hù)機(jī)制仍處于研究探索中。亞低溫治療機(jī)制復(fù)雜，可能由于受損細(xì)胞對溫度具有敏感性［3]、應(yīng)激系統(tǒng)［4]有關(guān)。本文主要從ARDS發(fā)生的可能機(jī)制、亞低溫治療機(jī)制、臨床應(yīng)用以及并發(fā)癥等方面闡述最新研究進(jìn)展，旨在對ARDS的治療及并發(fā)癥的預(yù)防提供新思路。

1 急性呼吸呼吸窘迫綜合征發(fā)生的可能機(jī)制

1.1 損傷作用肺組織受到直接或間接損害，肺泡上皮細(xì)胞及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間黏附作用減弱，肺-血管屏障衰弱，水、氣失衡，形成彌漫性肺水腫。血管內(nèi)皮生長因子VEGF緩慢釋放入血在正常機(jī)體內(nèi)維持一定的生理穩(wěn)態(tài)。致病因素作用下，VEGF進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致肺-血管屏障通透性大大增強(qiáng)，甚至發(fā)生肺水腫。最新研究顯示，一些VEGF的異構(gòu)體對ARDS可能有治療作用，可能與其抗血管生成有關(guān)［5]。

1.2 炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子和腫瘤壞死因子機(jī)制機(jī)體內(nèi)中性粒細(xì)胞及炎性因子的激活損傷肺泡上皮細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，都是導(dǎo)致ARDS的因素，沉默肺中性粒細(xì)胞可以減輕急性肺損傷。近年ARDS中巨噬細(xì)胞的致病作趨多，F(xiàn)AN等［6]顯示肺泡巨噬細(xì)胞通過對肺部其他免疫細(xì)胞群體的影響而在肺部炎癥發(fā)展中起重要作用，細(xì)胞死亡和組織炎癥形成陽性反饋循環(huán)，最終導(dǎo)致放大的炎癥，促使疾病發(fā)展。研究［7]顯示，腫瘤壞死因子（TNF-α）能夠介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，促使內(nèi)皮細(xì)胞通透性擴(kuò)增，與MicroRNAs有關(guān)。

1.3 炎癥通路機(jī)制ARDS的發(fā)病的起始環(huán)節(jié)與Toll樣受體（toll-like receptor，TLR）的表達(dá)、激活有密切的關(guān)系［8]。近年，TLR4及其相關(guān)炎癥信號通路在ARDS中的作用逐漸引起了關(guān)注。本課題組前期大量研究發(fā)現(xiàn)：TLR4介導(dǎo)的免疫固有反應(yīng)擴(kuò)大；TNF-α持續(xù)分泌引起的炎癥爆發(fā)反應(yīng)；肺泡面活性蛋白A等修復(fù)因子的減少，最終導(dǎo)致炎癥網(wǎng)紊亂，加劇肺部炎癥。大量研究顯示，TLR-TLR之間相互作用有著重要生理病理意義，不同受體分子之間可通過相互作用，從而使肺炎癥反應(yīng)維持在較長水平［9-10]。

2 亞低溫治療ARDS的保護(hù)機(jī)制

2.1 降低新陳代謝速率，平衡氧及糖正負(fù)平衡亞低溫能降低機(jī)體新陳代謝，降低氧自由基水平，促使供需平衡［11]。國內(nèi)學(xué)者研究顯示，亞低溫能通過改善溶酶體功能和自噬通量免于缺氧/缺糖/再灌注誘導(dǎo)的損傷［12]。亞低溫還可通過改變蛋白起保護(hù)作用，研究［13]顯示，亞低溫通過修飾PAR-相關(guān)蛋白表達(dá)來治療氧葡萄糖剝奪誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。總之，亞低溫治療機(jī)制復(fù)雜，但臨床療效確實(shí)存在。

2.2 下調(diào)炎性和負(fù)性物質(zhì)的形成研究發(fā)現(xiàn)，亞低溫治療可操控中性粒細(xì)胞聚集，本課題組還發(fā)現(xiàn)通過TLR通路調(diào)節(jié)TNF-α、ILs的產(chǎn)生，抑制炎癥失控反應(yīng)。XIA等［14]研究表明短期輕度低溫可降低肺順應(yīng)性和肺血管阻力，增加全身抗炎反應(yīng)，甚至能減輕腎臟病理損傷犬ARDS模型犬的腎臟病理損傷。

2.3 抑制細(xì)胞的凋亡機(jī)體受到外界環(huán)境的刺激可能導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，機(jī)體炎癥反應(yīng)中由TNF介導(dǎo)的細(xì)胞壞死性凋亡最為常見。細(xì)胞凋亡還涉及基因調(diào)控方面，USHIO等［15]研究表明NF-κBp65是亞低溫的重要介質(zhì)，RNA結(jié)合蛋白R(shí)BM3在亞低溫期間的表達(dá)被NF-κBp65活性上調(diào)，保護(hù)細(xì)胞免于凋亡。最新國外一項(xiàng)Western blot結(jié)果表明，亞低溫減弱細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子的核轉(zhuǎn)位，抑制聚聚合酶-1的過度活化以減少DNA損傷［13]。

3 亞低溫治療的臨床應(yīng)用

3.1 降溫開始的時(shí)機(jī)及持續(xù)時(shí)間20世紀(jì)年代末，亞低溫作為其他治療方法無效的終末選擇，一直認(rèn)為早期運(yùn)用亞低溫治療效果最佳。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)研究中，將勞力性中暑患者分別于發(fā)病后2、4和6 h分別開始亞低溫，各組方法相同，亞低溫2 h應(yīng)用可有效保護(hù)患者器官的生理功能，減少M(fèi)ODS的發(fā)生［16]。32～34℃亞低溫治療4 h可降低肺彈性和肺血管阻力，增加全身抗炎反應(yīng)，可減輕犬油酸引起的ARDS［14]。國內(nèi)外亞低溫治療開始及持續(xù)時(shí)間各報(bào)道都有所差異，進(jìn)行亞低溫治療ARDS時(shí)，應(yīng)充分考慮外在條件及內(nèi)在因素等多方面，嚴(yán)格控制亞低溫治療時(shí)機(jī)。

3.2 目標(biāo)溫度溫度的控制對亞低溫治療也是一個(gè)重要因素，目前對溫度的控制沒確切的規(guī)定，本課題組研究發(fā)現(xiàn)，亞低溫組（32～34℃）相對于常溫組（36～37℃）ARDS鼠模型炎癥減輕，一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，33～34℃的亞低溫在預(yù)防急性肝衰竭顱內(nèi)高壓或總體生存期方面相對于36℃的亞低溫獲益，兩種溫度條件下不良事件發(fā)生率和總體病死率相似［14]。國內(nèi)外目標(biāo)溫度控制目前尚未統(tǒng)一，結(jié)合不同治療環(huán)境下降溫技術(shù)實(shí)施難度、不同患者疾病基礎(chǔ)差異、并發(fā)癥等多方面綜合考慮亞低溫治療ARDS目標(biāo)溫度的設(shè)定。

3.3 降溫技術(shù)傳統(tǒng)的降溫方法主要低溫物體置于頭部、頸部，腋窩、腹股溝等大血管搏動(dòng)處，降溫方式缺乏溫度反饋系統(tǒng)，降溫效果不可靠，并發(fā)癥較多，已逐漸被淘汰。目前有通過控溫毯控制血溫恒溫、低溫治療儀、低溫灌注液來降溫?？傊瑏啘囟瓤刂萍夹g(shù)復(fù)雜多變。溫度控制范圍不同研究報(bào)道不同，局部亞低溫或全身性亞低溫都有報(bào)道對ARDS有改善作用。

3.4 復(fù)溫及體溫監(jiān)測快速或過緩慢復(fù)溫都會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，目前多主張自然復(fù)溫，也就是停止亞低溫治療以后，每4 h復(fù)溫1℃，在12 h以上復(fù)溫到37℃左右。

4 亞低溫療法的并發(fā)癥

4.1 心律失常ZHANG課題組在大量試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，中度亞低溫顯著增加血小板減少癥和心律失常的風(fēng)險(xiǎn)［17]。但最新研究［18]顯示，心率變異性的持續(xù)性變化是由潛在的腦損傷驅(qū)動(dòng)的，而不是亞低溫驅(qū)動(dòng)過程，這對亞低溫治療伴潛在顱腦損傷性疾病有了新認(rèn)識(shí)，具體作用機(jī)制有待研究。

4.2 電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂研究顯示，亞低溫治療疾病同時(shí)電解質(zhì)紊亂之間存在差異（P=0.033＜0.05），亞低溫組高鈉血癥和高鉀血癥發(fā)生率高于常溫對照組［19]。ARDS疾病本身會(huì)導(dǎo)致高碳酸血癥［20]，推測可能與肺肌肉萎縮和功能障礙相關(guān)。酸中毒、亞低溫之間相互作用，最終會(huì)發(fā)生凝血紊亂，加重病情。低溫主要延長起始階段，而酸中毒延長了凝血酶生成的繁殖階段，酸中毒會(huì)增加纖維蛋白原的分解，而低溫會(huì)損害其合成。酸中毒和低溫有附加作用［21]?？傊?，亞低溫治療對疾病影響涉及多方面生理病理因素。

4.3 呼吸道感染LAUPLAND等［22]研究發(fā)現(xiàn)，不同程度的亞低溫治療患者后，12%患者發(fā)生ICU獲得性肺炎，在未出現(xiàn)嚴(yán)重?cái)⊙Y或感染性休克的患者中，嚴(yán)重的亞低溫會(huì)增加重癥監(jiān)護(hù)室感染的風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示，在成人研究中圍術(shù)期亞低溫降低營養(yǎng)和氧氣向組織的傳遞，增加了感染性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)［23]。

4.4 凝血功能障礙過低的亞低溫通過影響血小板表面黏附和聚集促進(jìn)凝血障礙［24]。若亞低溫過低，不僅影響血液粘滯度，會(huì)對整個(gè)凝血級聯(lián)有影響。亞低溫治療下代謝產(chǎn)物CO產(chǎn)生的增多導(dǎo)致抗血栓功能的削弱，血液稀釋、亞低溫、纖維蛋白溶解和酸中毒對血塊形成和血小板功能的作用不同，一個(gè)因素的影響可能會(huì)對另一個(gè)因素產(chǎn)生影響［25]。

5 小結(jié)與展望

臨床上已有不少研究證明亞低溫能改善急性肺損傷患者肺功能，近些年來對TLR在ARDS發(fā)病機(jī)制的研究，有望對ARDS的防治尋找新的治療靶點(diǎn)。亞低溫治療時(shí)應(yīng)注意治療時(shí)間窗、溫度窗、維持低溫時(shí)間、復(fù)溫速率，盡量減少亞低溫治療副作用及其并發(fā)癥的預(yù)后。但目前亞低溫治療的方法和持續(xù)時(shí)間尚無定論。在顱腦損傷患者的相關(guān)研究中表明，全身性降溫較局部降溫更快達(dá)到目標(biāo)亞低溫，更有利于亞低溫的控制和維持，這對于機(jī)體保護(hù)是具有重大意義，但是同時(shí)會(huì)帶來各種并發(fā)癥發(fā)生率的升高，兩者間的平衡關(guān)系難以把握。這種矛盾同時(shí)也發(fā)生在亞低溫療程上，炎癥高峰發(fā)生通常為損傷后的3～5 d，在較早階段停止亞低溫治療，損傷可能會(huì)進(jìn)一步惡化［26]，也有相關(guān)研究表明較長時(shí)間的亞低溫治療會(huì)帶來較好的結(jié)果［27]，但是長時(shí)程亞低溫治療并發(fā)癥的發(fā)生率也隨之增高。

最新關(guān)于ARDS機(jī)械通氣國外指南提供了包括低潮氣量和吸氣壓力通氣，俯臥位，高頻振蕩通氣，較高的呼氣相對較低的呼氣末正壓，肺復(fù)張操作和體外膜氧合6項(xiàng)干預(yù)措施相關(guān)的基于證據(jù)的建議。管理的基石仍然是機(jī)械通氣，目標(biāo)是盡量減少呼吸機(jī)引起的肺損傷。盡管有研究報(bào)道一些藥物對ARDS有改善作用，但最新出現(xiàn)的藥物療法靶向ARDS的病理生理改變，并不是有益的，并且表現(xiàn)出可能的危害［28]，尚無針對基礎(chǔ)病理的藥物治療已被證明是有效的，并且管理仍然支持肺保護(hù)性機(jī)械通氣，建議不要在ARDS成人中常規(guī)使用其他藥物，此外，護(hù)理對亞低溫治療預(yù)后起著積極作用［29]。目前國內(nèi)外對ARDS治療是否可以聯(lián)合亞低溫與上述治療方法綜合運(yùn)用的報(bào)道較少，有望成為新的治療契機(jī)。綜合運(yùn)用可以揚(yáng)長避短，減少并發(fā)癥，療效達(dá)到最佳。但綜合療法難度系數(shù)增加，難以把控未知困難?？傊?，隨著ARDS治療機(jī)制及新治療不斷涌現(xiàn)，有望對ARDS治療的研究取得更豐碩成果。