首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院 那開憲

作為降壓藥，利尿劑在臨床上的應(yīng)用時(shí)間已超過半個(gè)世紀(jì)，多數(shù)降壓指南推薦，利尿劑適用于大多數(shù)無利尿劑禁忌癥高血壓患者的初始和維持治療，尤其適合：老年高血壓/單純收縮期高血壓、充血性心力衰竭合并高血壓、血壓控制不佳或難治性高血壓。在臨床上，利尿劑有多種，每一種利尿劑對(duì)于治療高血壓的效果是不一樣的，哪一些利尿劑更適合高血壓治療？在臨床實(shí)踐過程中，筆者發(fā)現(xiàn)一些醫(yī)生，尤其是基層醫(yī)生對(duì)這些問題確實(shí)不是十分清楚。

病例

患者男性，74歲，高血壓22年，高血脂癥6年，其父母親均有高血壓，而且父親因腦出血去世。以往服用拜新同30mg/d，蒙諾10mg/d，血壓控制較好，維持在130～140mmHg/70～80mmHg，近2年來血壓控制不滿意，在170～200mmHg/90～110mmHg。由于其父親因高血壓腦出血去世，所以患者十分重視血壓的控制，3年來多次住院控制高血壓，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生應(yīng)用了許多高血壓治療方案，血壓控制時(shí)好時(shí)壞。筆者細(xì)致檢查患者并看了患者近3年的檢查及其治療，可以排除繼發(fā)性高血壓，檢查過程中，筆者注意到了患者有焦慮及郁抑征象。

在當(dāng)?shù)蒯t(yī)生治療方案中，筆者還發(fā)現(xiàn)他們注意到了利尿劑的應(yīng)用，但是所應(yīng)用的種類較雜，幾乎臨床上所有的利尿劑均用了，而且有的利尿劑劑量較大，如雙氫克尿噻25mg/bid，速尿20mg/tid，安體舒通20mg/qd-tid，吲達(dá)帕胺2.5mg/qd-bid。對(duì)此，筆者問他們?yōu)槭裁催@樣應(yīng)用，他們說，這些藥物都屬于利尿劑，單從利尿效果看吲達(dá)帕胺可能與安體舒通相同，但是效果不如雙氫克尿噻及速尿，速尿利尿效果又優(yōu)于雙氫克尿噻。他們還說，由于吲達(dá)帕胺又具有利尿及降壓作用，在降壓方面優(yōu)于其他利尿劑。同是利尿劑如果降壓效果不滿意，可以加大其利尿劑劑量。筆者告訴他們，利尿劑的降壓地位與其作用機(jī)制有關(guān)，常用利尿劑分類包括：袢利尿劑可抑制鈉鉀氯共同轉(zhuǎn)運(yùn)體，抑制了尿液的稀釋及濃縮過程，因此有很強(qiáng)的利尿效應(yīng)；噻嗪類利尿劑主要作用于遠(yuǎn)曲小管，主要抑制鈉氯轉(zhuǎn)運(yùn)體，只影響尿液的稀釋過程，因此利尿作用較為溫和，小劑量噻嗪類利尿劑不會(huì)產(chǎn)生顯著的利尿作用，但可持續(xù)增加鈉排出，改善血管順應(yīng)性，降低阻力，發(fā)揮持續(xù)降壓作用。由此可見，噻嗪類利尿劑的降壓機(jī)制是降低外周血管阻力，而非縮減容量。吲達(dá)帕胺具有利尿排鈉和舒張血管雙重機(jī)制，而且半衰期較雙氫克尿噻長(zhǎng)，其降壓效果要優(yōu)于其他的利尿劑。安體舒通主要用于原發(fā)性醛固酮增多癥和頑固性高血壓。如果患者血清鉀>5.0mmol/L，禁用安體舒通，當(dāng)eGRF<30ml/（min·1.73m2）慎用安體舒通。其他保鉀利尿劑，如阿米洛利、氨苯蝶啶等，阻斷上皮鈉通道，廣泛用于已經(jīng)服用其他排鉀利尿劑的高血壓患者，可作為二線用藥。尚無臨床研究評(píng)價(jià)這類藥物降壓的有效性，不應(yīng)常規(guī)應(yīng)用。袢利尿劑如速尿降壓效果較噻嗪類利尿劑弱，主要用于心力衰竭合并水腫或更嚴(yán)重的慢性腎臟病[eGFR<30ml/（min·1.73m2）]患者，不應(yīng)作為一線降壓藥物。

此外，筆者還告訴他們，由于該患者父親是高血壓腦出血去世，因此其比較重視對(duì)血壓的控制，但由于3年來血壓控制不滿意，因而出現(xiàn)焦慮及郁抑，如果不進(jìn)行治療，血壓難以控制。筆者給予患者拜新同30mg/d，蒙諾10mg/d，吲達(dá)帕胺2.5mg/d及百憂解治療。半個(gè)月后醫(yī)生告訴筆者，3天后患者血壓趨于正常，7天后出院。門診隨訪血壓達(dá)標(biāo)。

目前對(duì)利尿劑降壓效果的認(rèn)識(shí)

高血壓患者無特殊情況下可平行選擇五類降壓藥，因?yàn)榻祲核幍淖饔弥饕墙祲?，降壓治療獲益的主要來源是降壓本身。同時(shí)大量臨床研究表明，在不同年齡、種族、病理生理狀態(tài)、合并癥患者中，降壓藥所帶來的治療差異也是不容忽視的，其中60歲以上患者對(duì)利尿劑及CCB的治療反應(yīng)相對(duì)高于其他類別降壓藥。在臨床實(shí)踐過程中需要合理使用利尿劑，優(yōu)選劑量和種類。噻嗪類利尿劑被推薦為高血壓的一線治療藥物，是在世界范圍內(nèi)最常用的藥物之一。噻嗪類利尿劑之間是有差別的，根據(jù)分子結(jié)構(gòu)，噻嗪類利尿劑分為噻嗪型利尿劑和噻嗪樣利尿劑兩種。前者結(jié)構(gòu)中包含苯噻二嗪核和磺酰胺基，包括氫氯噻嗪和芐氟噻嗪等（結(jié)構(gòu)由苯噻二嗪核和磺酰胺基組成），后者結(jié)構(gòu)中包含磺酰胺基，包括氯噻酮和吲達(dá)帕胺等。噻嗪樣利尿劑的半衰期比噻嗪型利尿劑長(zhǎng)（14小時(shí)比9小時(shí)），且有額外的藥理作用，可能以不同方式影響心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。吲達(dá)帕胺具有利尿排鈉和舒張血管雙重機(jī)制：它通過抑制鈉離子在腎臟遠(yuǎn)曲小管的重吸收增加尿鈉排泄，產(chǎn)生利尿作用；其分子結(jié)構(gòu)使其具有高度親脂性，與血管壁結(jié)合，可增加前列環(huán)素PGI2和前列腺素PGE2的合成，產(chǎn)生直接的血管舒張作用。吲達(dá)帕胺抑制鈣離子流，減少細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+，可使鈣離子引起的血管張力下降50%。有研究表明，ACEI+吲達(dá)帕胺降壓達(dá)標(biāo)率優(yōu)于ACEI+氫氯噻嗪。2012年，一項(xiàng)研究顯示，噻嗪樣利尿劑改善PWV（脈搏波傳導(dǎo)速度）顯著優(yōu)于氫氯噻嗪。2011英國(guó)高血壓指南推薦：如需使用利尿劑起始治療或替換其他治療，相對(duì)于傳統(tǒng)的噻嗪類利尿劑（芐氟噻嗪和氫氯噻嗪），應(yīng)優(yōu)先選擇噻嗪樣利尿劑，如氯噻酮（12.5～25.0mg/日），或吲達(dá)帕胺（緩釋片1.5mg/日，或平片2.5mg/日）。2014美國(guó)高血壓學(xué)會(huì)（ASH）/國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)（ISH）高血壓社區(qū)管理臨床實(shí)踐指南指出吲達(dá)帕胺在降低卒中和心血管事件方面的證據(jù)等級(jí)強(qiáng)于氫氯噻嗪。噻嗪類利尿劑的降壓機(jī)制分為初始效應(yīng)和長(zhǎng)期效應(yīng)。初期即給藥的1～2周內(nèi)，尤其是給藥后48小時(shí)內(nèi)，主要通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合遠(yuǎn)曲小管始端Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)體的Cl-結(jié)合位點(diǎn)，減少Na+和Cl-重吸收，促進(jìn)Na+、Cl-和水的排出。此時(shí)機(jī)體血容量、細(xì)胞外液量、心輸出量和血壓明顯下降，但總外周阻力代償性增加。在血壓下降的同時(shí)，交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮（RAS）系統(tǒng)激活。隨著交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮和RAS系統(tǒng)激活，6～8周后血容量、心排血量逐漸恢復(fù)至服藥前水平。此時(shí)繼續(xù)增加其劑量，利尿作用增強(qiáng)，但降壓效果并不增加，提示降壓作用基本與利尿作用無關(guān)，其降壓效果主要是通過降低外周血管阻力實(shí)現(xiàn)的，但具體機(jī)制仍未完全明確。可能與因排Na+，降低血管平滑肌內(nèi)Na+濃度，并可能通過Na+-Ca2+交換使胞內(nèi)Ca2+減少，降低血管平滑肌對(duì)縮血管物質(zhì)的親和力和反應(yīng)性，增強(qiáng)對(duì)舒血管物質(zhì)敏感性有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)氫氯噻嗪可以直接抑制血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的碳酸酐酶，使細(xì)胞內(nèi)PH升高，從而使Ca2+激活的K+通道開放，使細(xì)胞膜超極化。噻嗪類利尿劑的作用還包括：①部分阻滯電壓依賴性鈣通道的作用，從而使細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量減少，血管平滑肌舒張；②降低血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)RhoA和Rho激酶的表達(dá)，通過Rho/Rho kinase通路減弱血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和去甲腎上腺素的縮血管效應(yīng)；③下調(diào)心肌、腎臟組織的AngⅡ受體。此外RAS系統(tǒng)有關(guān)基因的多態(tài)性也可影響氫氯噻嗪的降壓作用，例如，AGT-6基因GG型、醛固酮合成酶（CYP11B2）基因CC型、CYP11B2 CC型聯(lián)合ACE基因DD型對(duì)氫氯噻嗪的降壓反應(yīng)優(yōu)于其他基因型。由此可見，噻嗪類利尿劑主要作用于遠(yuǎn)曲小管，主要抑制鈉氯轉(zhuǎn)運(yùn)體，只影響尿液的稀釋過程，因此利尿作用較為溫和。小劑量噻嗪類利尿劑不會(huì)產(chǎn)生顯著的利尿作用，但可持續(xù)增加鈉排出，改善血管順應(yīng)性，降低其阻力，發(fā)揮持續(xù)降壓作用，由此可見噻嗪類利尿劑的降壓機(jī)制是降低外周血管阻力，而非縮減容量。對(duì)于慢性腎臟病患者，需要選擇袢利尿劑，因其能有效地控制容量和血壓。呋塞米為短效利尿劑，需要日服三次，否則利尿作用在短期內(nèi)消失后更促使腎對(duì)水鈉的潴留，造成相反效果。袢利尿劑如速尿降壓效果較噻嗪類利尿劑弱，主要用于心力衰竭合并水腫或更嚴(yán)重的慢性腎臟病[eGFR<30ml/（min·1.73m2）]患者，不應(yīng)作為一線降壓藥物。美國(guó)三大指南對(duì)噻嗪類利尿劑的推薦：JNC8指南：非黑人患者噻嗪類利尿劑等均為一線藥物，黑人患者利尿劑為首選；ASH/ISH指南：≥60歲的老年高血壓患者首選噻嗪類利尿劑與CCB；AHA/ACC/CDC科學(xué)建議：噻嗪類利尿劑適合于多數(shù)高血壓患者的初始和維持治療。2015年ESH年會(huì)中發(fā)布的一項(xiàng)研究表明，噻嗪類利尿劑可以顯著降低高血壓患者的骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)，且獨(dú)立于血壓水平之外。JNC8指南認(rèn)為，眾多研究表明在改善心腎終點(diǎn)事件方面，起始使用噻嗪類利尿劑比ACEI/CCB更有效。從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)考慮，噻嗪類利尿劑在成本效益比上極具優(yōu)勢(shì)，噻嗪類利尿劑的費(fèi)用-效益比具有廉價(jià)優(yōu)勢(shì)，能夠提高患者的依從性，實(shí)現(xiàn)廣覆蓋，尤其適合我國(guó)國(guó)情。噻嗪類利尿劑會(huì)影響血鉀、血鈉、血脂、血糖。對(duì)血脂的影響主要是升高總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平，應(yīng)用第1年期間會(huì)升高5%～7%；而且與其他類型降壓藥相比，噻嗪類利尿劑在長(zhǎng)期治療中可使新發(fā)糖尿病增加3%～4%。小劑量應(yīng)用噻嗪類利尿劑其副作用可大大減少，而且小劑量利尿劑通?？梢院芎玫啬褪?，并顯示可改善生活質(zhì)量指標(biāo)。臨床實(shí)踐表明使用小劑量利尿劑安全、有效、可行。在使用噻嗪類利尿劑同時(shí)，給予補(bǔ)鉀或合用保鉀利尿劑，糖代謝異?？稍谝欢ǔ潭鹊玫礁纳啤为?dú)應(yīng)用大劑量噻嗪類利尿劑可引起血鉀代謝異常，當(dāng)血鉀持續(xù)低于3.5mmol/L時(shí)，會(huì)增加新發(fā)糖代謝異常，降壓的獲益不能充分體現(xiàn)。噻嗪類利尿劑在高血壓治療中最好聯(lián)合應(yīng)用RASI，兩者聯(lián)合既可協(xié)同降壓還可減少利尿劑造成的低血鉀，并被循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)有益。利尿劑治療的大多數(shù)并發(fā)癥與劑量和持續(xù)時(shí)間相關(guān)，使用前和使用過程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血電解質(zhì)、腎功能和血糖，有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)并糾正利尿劑所致不良反應(yīng)。