丁兆政 李愛民 孫勇

高血壓病、高同型半胱氨酸(HHcy)和高尿酸(HUA)是腦出血的危險(xiǎn)因素。在我國(guó)伴有高同型半胱氨酸的高血壓病占我國(guó)高血壓病患者的75%。血同型半胱氨酸水平升高人群中血尿酸水平升高患者可達(dá)24.9%。因此，深入研究同型半胱氨酸、尿酸與高血壓性腦出血的相關(guān)性對(duì)管理腦出血有著重要的意義。本研究從多方面對(duì)國(guó)內(nèi)外同型半胱氨酸、尿酸與高血壓性腦出血的關(guān)系研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步研究其相關(guān)性提供更可靠、更有價(jià)值的參考依據(jù)。

H型高血壓病是指伴有血同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平升高(≥10μmol/L)的高血壓病。在我國(guó)高血壓病人群中H型高血壓病患病率約為75%，這構(gòu)成了我國(guó)高血壓病人群的一大特征[1]。尿酸是體內(nèi)嘌呤代謝產(chǎn)物，男性和絕經(jīng)后女性血尿酸水平>415 μmol/L、絕經(jīng)前女性血尿酸水平>356 μmol/L可診斷為HUA。高血壓性腦出血是一種神經(jīng)外科常見急癥,指原發(fā)性非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的出血,占所有腦卒中患病率的10%～15%,其病死率和致殘率較高,發(fā)病后1個(gè)月內(nèi)病死率為35%～52%,其中半數(shù)死于48 h以內(nèi),6個(gè)月后僅有20%的幸存者能夠生活自理[2]。因此，高血壓病患者中同型半胱氨酸水平與尿酸水平的控制有著非常重要的意義。

1 Hcy與高血壓病作用機(jī)制

有文獻(xiàn)報(bào)道血Hcy水平升高是心腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且從0 μmol/L開始血Hcy水平與心腦血管事件的發(fā)生呈線性相關(guān)[3]。更重要的是，高血壓病與血Hcy水平升高(≥10 μmol/L)在導(dǎo)致心腦血管事件尤其在腦卒中發(fā)生中具有明顯協(xié)同作用[4]。目前我國(guó)高血壓病人群中血Hcy水平10～15 μmol/L和≥15 μmol/L的比例分別約50%和25%[5]。

1.1 許多因素可導(dǎo)致血漿Hcy水平升高 Hcy為人體內(nèi)含硫氨基酸,主要為甲硫氨酸的重要代謝中間產(chǎn)物,因此飲食中甲硫氨酸水平過高是導(dǎo)致血漿Hcy水平升高的因素；其次遺傳因素導(dǎo)致的Hcy代謝關(guān)健酶N5-甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)和胱硫醚B合成酶(CBS)發(fā)生基因突變導(dǎo)致酶活性下降，使蛋氨酸代謝降低，從而使Hcy水平升高。另外，Hcy的代謝有3條途徑：(1)在維生素B6的參與下由胱硫醚縮合酶與胱硫醚酶催化合成半胱氨酸；(2)在甲硫氨酸合成酶的催化下與巰基氧化結(jié)合生成高胱氨酸；(3)在葉酸和維生素B12作用下合成甲硫氨酸，因此維生素B6、葉酸、維生素B12等輔助因子的缺乏可影響其代謝過程中的酶活性，進(jìn)而導(dǎo)致Hcy水平增高；其他因素還包括激素水平改變以及一些藥物如利尿藥、抗癲癇藥等也可引起血漿Hcy水平升高[6-8]。

1.2 血Hcy水平升高可能通過多種途徑促進(jìn)高血壓病的發(fā)生和發(fā)展 主要包括①氧化應(yīng)激：Hcy的硫醇基團(tuán)在氧化還原反應(yīng)中促進(jìn)氧化劑過氧化氫的生成，抑制細(xì)胞中抗氧化劑酶的活性(如谷胱甘肽過氧化物酶活性)，使機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，直接導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和血管壁增厚[9]；②內(nèi)皮功能紊亂：Hcy通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞中DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1(DNMT1)活性從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的DNA合成，且其合成與Hcy水平呈劑量依賴性降低；內(nèi)源性松弛因子如一氧化氮等產(chǎn)生減少及生物利用度降低，促進(jìn)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達(dá)[10]；③降低血管彈性，血管僵硬程度增加：活化基質(zhì)金屬蛋白酶，促進(jìn)膠原和彈性蛋白溶解，導(dǎo)致血管僵硬度升高[11]；④作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)：Hcy水平升高可以促進(jìn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)活性，并與血管緊張素II起協(xié)同作用，引起脈管系統(tǒng)損傷并導(dǎo)致內(nèi)皮功能的惡化。更高水平的同型半胱氨酸能顯著減少緩激肽引起的變化，進(jìn)而改變血流和血管阻力[12-13]。Li等[14]的一項(xiàng)橫斷面研究顯示，在受試的7 130例患者中其血Hcy水平升高與男性患有高血壓病顯著相關(guān)(OR=1.50，95%CI=1.01～2.23)。

2 HUA與高血壓病作用機(jī)制

2.1 尿酸是嘌呤在體內(nèi)代謝的最終產(chǎn)物 人體內(nèi)嘌呤主要由核酸分解產(chǎn)生(約占80%)，食物攝取約占20%。嘌呤水解生成黃嘌呤或次黃嘌呤，次黃嘌呤在關(guān)鍵酶黃嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase,XO)催化下氧化生成黃嘌呤，繼之再次在黃嘌呤氧化酶作用下氧化生成尿酸。一般情況下人體內(nèi)攝入及產(chǎn)生的尿酸與排出的尿酸保持平衡狀態(tài)，當(dāng)人攝入嘌呤過多、關(guān)鍵酶活性增高時(shí)可引起血尿酸水平增高。正常情況下血尿酸水平約為398.7 μmol/L，男性和絕經(jīng)后女性血尿酸水平>415 μmol/L、絕經(jīng)前女性血尿酸水平>356 μmol/L可診斷為HUA[15]。HUA的危險(xiǎn)因素包括乙醇，特別是蒸餾酒、啤酒、海鮮等的攝入，血管轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑的使用，利尿劑的使用及高血壓病和肥胖[16-17]。高尿酸可引起痛風(fēng)、尿酸性腎病和尿路結(jié)石等，常與高血壓病、糖尿病、高脂血癥等疾病并存。

2.2 HUA引起高血壓病 HUA引起血壓升高的具體機(jī)制尚未完全明了，考慮與下列因素有關(guān)，即①內(nèi)皮功能紊亂及一氧化氮合成受損：尿酸作為一種可溶性物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)外功能不同，在細(xì)胞外液中尿酸作為抗氧化因子，能夠清除多余自由基團(tuán)；進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)尿酸可促進(jìn)炎癥活動(dòng)及誘導(dǎo)氧化應(yīng)激。細(xì)胞內(nèi)增多的尿酸通過增強(qiáng)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nicotinamideadeninedinucleotidephosphateoxidase，NADPH)活性而誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，干擾自由基生成，直接影響血管壁內(nèi)皮細(xì)胞功能、一氧化氮的合成及釋放。一氧化氮作為血管舒張因子，其生成減少進(jìn)一步引起血管內(nèi)皮依賴性舒張功能的障礙，血管收縮，血壓升高。血尿酸水平的升高亦可激活血小板凝集，進(jìn)一步誘導(dǎo)內(nèi)皮功能紊亂[18-19]；②血管平滑肌細(xì)胞增殖及炎癥反應(yīng)：血管平滑肌細(xì)胞自身不表達(dá)尿酸受體，而通過有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)途徑吸收血尿酸，尿酸進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞后通過誘導(dǎo)環(huán)氧化酶2(cyclooxy-genase-2，COX-2)及血栓素生成，上調(diào)血小板源性生長(zhǎng)因子A(Pateletderivegrowthfactor A，PDGFA)及p-g-PDGFα受體mRNA水平，從而激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinasea，MAPK)，最終加速血管平滑肌細(xì)胞增殖。尿酸激活MAPK后亦可進(jìn)一步激活各種核轉(zhuǎn)錄因子刺激單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocytechemoattractantprotein-1，MCP-1)合成。MCP-1作為炎癥趨化因子，在血管病及血管粥樣硬化中起重要作用。血尿酸刺激MCP-1合成的同時(shí)誘導(dǎo)單核細(xì)胞合成白細(xì)胞介素1β，白細(xì)胞介素6及腫瘤壞死因子-α[19-20]。早在1997年Netea等[21]就發(fā)現(xiàn)在小鼠體內(nèi)輸注尿酸可顯著上調(diào)TNF-α水平，在動(dòng)物或人體中尿酸均具有誘導(dǎo)炎癥釋放炎癥因子的作用。

3 H型高血壓病與HUA對(duì)腦血管的損害

3.1 高血壓病被認(rèn)為是腦血管病的首要危險(xiǎn)因素，有研究顯示約54%的腦卒中發(fā)病與高血壓病有關(guān)，關(guān)于高血壓病引起腦卒中的病理生理機(jī)制及相關(guān)臨床證據(jù)相對(duì)較多,而血管內(nèi)皮的損傷及粥樣硬化是其病理基礎(chǔ)[22]，高Hcy血癥及高血壓病對(duì)血管壁的損傷互相促進(jìn)，進(jìn)一步加速動(dòng)脈硬化，三者互相協(xié)同，形成惡性循環(huán)，從而加速心腦血管疾病的進(jìn)展。許多流行病學(xué)的報(bào)告也認(rèn)為HHcy是腦血管疾病、心血管疾病、癡呆等的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Schaffer等[23]調(diào)查了3056例進(jìn)行血管造影的患者(診斷標(biāo)準(zhǔn)，堵塞>50%血管)，并測(cè)量了禁食后的Hcy水平，表明高水平的Hcy與年齡和性別明顯相關(guān)，可能作為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Fu等[24]通過薈萃分析13項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在納入的1 206例腦梗死患者和1 202例健康對(duì)照者中腦梗死患者血清水平和異常率均明顯高于對(duì)照組，表明Hcy與腦梗死有明顯關(guān)聯(lián)。王冬梅等[25]分析了318例腦梗死患者和100例腦出血患者后發(fā)現(xiàn)，腦出血患者Hcy和膽固醇水平或異常率無明顯差異，且兩者指標(biāo)與年齡無關(guān)。提示血清Hcy水平與腦出血的相關(guān)性仍存在爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步證實(shí)。

3.2 近期有研究認(rèn)為，腦血管病與血尿酸升高有關(guān)，孟令民等[26]通過一項(xiàng)對(duì)成年男性76183人的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，在校正傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的多因素COX風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型后血尿酸四分位組腦出血的HR(95% CI)分別為1.043(0.756～1.439)、1.021(0.743～1.403)、1.000(參照)、1.393(1.041～1.863),提示高水平血尿酸是男性腦出血的危險(xiǎn)因素。HUA引起腦血管病(如腦出血)被認(rèn)為與內(nèi)皮功能紊亂、氧化應(yīng)激及血小板黏附與聚集有關(guān)。目前關(guān)于尿酸對(duì)血管內(nèi)皮是保護(hù)作用還是損害作用尚有爭(zhēng)論。大部分人認(rèn)為尿酸具有抗氧化及促氧化的雙重作用。Min-A YU等[27]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng)血尿酸水平>0.09 g/L時(shí)將導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，但當(dāng)血尿酸低于0.06 g/L時(shí)尿酸對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞并無促凋亡作用，因此認(rèn)為尿酸在正常范圍內(nèi)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞無損害作用，而高尿酸血癥對(duì)心血管疾病有促進(jìn)作用。陳海霞等[28]發(fā)現(xiàn)隨著尿酸刺激水平的增加，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡率也隨之增加，且在尿酸水平為0.2 g/L時(shí)細(xì)胞凋亡率達(dá)到最大值，而在尿酸水平>0.3 g/L時(shí)其對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損害以促進(jìn)細(xì)胞壞死為主，非促進(jìn)細(xì)胞凋亡。尿酸的代謝與體內(nèi)各種氧化物(ROS)的生成有著密切的聯(lián)系。尿酸是核酸的分解及食物中攝入的嘌呤在XO的作用下降解產(chǎn)生的，在生成尿酸的同時(shí)有大量的ROS產(chǎn)生。ROS包括O2-、羥自由基及過氧化氫等，它們表達(dá)的增加說明機(jī)體氧化應(yīng)激的增加。O2-能與NO反應(yīng)生成氧化性更強(qiáng)的過氧化亞硝基，繼而硝基化蛋白、脂質(zhì)及DNA而損害細(xì)胞。當(dāng)NO減少時(shí)O2-在超氧岐化酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)楦鼮榉€(wěn)定的過氧化氫等[29-30]。研究發(fā)現(xiàn)尿酸可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生氧化劑。Min-A YU等[27]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)尿酸水平>0.09 g/L時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)即可發(fā)生。尿酸的抗氧化作用主要在細(xì)胞外，在細(xì)胞內(nèi)則取決于細(xì)胞內(nèi)環(huán)境。尿酸抗氧化機(jī)制為尿酸與超氧陰離子或過氧化亞硝酸鹽有很好的親和力，可緩解氧化劑對(duì)細(xì)胞的損害作用。另外，超氧歧化物(SOD)是超氧陰離子變成H2O2的重要催化劑，繼而保持NO水平，保護(hù)細(xì)胞功能。Hink等[31]發(fā)現(xiàn)尿酸能阻止細(xì)胞外SOD的降解。

3.3 越來越多的證據(jù)表明，HHcy和HUA可能在高血壓性腦出血中起關(guān)鍵作用。Cohen等[32]研究發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥患者和正常人群中高尿酸血癥分別占24.9%和14.6%(P<0.001)。同型半胱氨酸血清水平與尿酸血清水平之間存在正相關(guān)。與同型半胱氨酸血清水平正常的受試者相比，高同型半胱氨酸血癥患者的高尿酸血癥的危險(xiǎn)比(OR)為1.7(95%CI=1.5～1.9)和1.6(95%CI=1.1～2.5)，男性和女性都是如此。因此，可以推測(cè)高血壓性腦出血可能是這兩個(gè)因素的綜合作用的后果,但仍需進(jìn)一步大樣本分析。

盡管服用葉酸和B維生素治療大大降低了同型半胱氨酸水平，但隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的結(jié)果測(cè)試了維生素治療對(duì)這些疾病的結(jié)果的影響是混合的。因此，盡管葉酸、B6和B12-維生素補(bǔ)充劑在降低循環(huán)同型半胱氨酸水平方面的療效并沒有爭(zhēng)議，仍需甄別最有可能從這種治療中獲益的患者是繼續(xù)研究的對(duì)象。性別、年齡、吸煙、維生素B12和葉酸缺乏、高甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇和尿酸水平是主要的危險(xiǎn)因素。維生素B12和葉酸補(bǔ)充，伴隨的生活方式改變，包括戒煙和降脂治療可能有助于降低血漿總Hcy水平。同時(shí)有大量研究表明，降尿酸水平治療可以有效地治療幾種心血管和代謝疾病。關(guān)于藥物治療，目標(biāo)是保持血清尿酸水平<6.0 mg/dL。目前用于降低HUA的兩種主要藥物是別嘌呤醇和菲諾貝斯特。菲諾貝斯特比降膽固醇在降低血清尿酸水平方面更有效，可能通過更有效地阻斷ROS的產(chǎn)生[33]和抑制內(nèi)皮相關(guān)的黃嘌呤氧化酶[34]，并且可以安全地應(yīng)用于腎臟損傷患者，且不需要?jiǎng)┝空{(diào)整，必要時(shí)也可以使用別嘌呤醇。

4 結(jié)束語與展望

綜上所述，伴有同型半胱氨酸水平增高的高血壓病在我國(guó)有著較高的發(fā)病率。與此同時(shí)，尿酸水平的增高也占據(jù)相當(dāng)比重。因此，研究同型半胱氨酸、尿酸與高血壓性腦出血相關(guān)性有著重要的意義。在高血壓性腦出血中血Hcy及UA水平與其相關(guān)性尚不明確，二者是否對(duì)高血壓性腦出血具有協(xié)同作用尚不明了，需要剖析復(fù)雜機(jī)制，并對(duì)大規(guī)模試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估。