張忠勝+劉雙鳳

【摘要】 目的：系統(tǒng)評價養(yǎng)血清腦顆粒治療緊張型頭痛的療效和安全性。方法：計算機檢索Pubmed、Medline、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、維普、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)、萬方等數(shù)據(jù)庫，納入養(yǎng)血清腦顆粒治療緊張型頭痛的隨機對照試驗（RCT），由兩位研究者按照納入與排除標準篩選文獻、評價質量、提取資料，采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。結果：共納入9個RCT，包括770例患者。Meta分析結果顯示：養(yǎng)血清腦顆粒組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=7.08，95%CI（4.77，10.51），P<0.000 01]。養(yǎng)血清腦顆粒組的不良反應發(fā)生率與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.62，95%CI（0.32，1.22），P=0.17]。結論：現(xiàn)有研究表明，養(yǎng)血清腦顆粒治療緊張型頭痛有效，且安全性較好。但由于本系統(tǒng)評價納入的文獻數(shù)量有限、質量較低，上述結論尚需開展更多高質量、多中心、大樣本的隨機對照試驗加以驗證。

【關鍵詞】 養(yǎng)血清腦顆粒； 緊張型頭痛； 系統(tǒng)評價； Meta分析

【Abstract】 Objective：To evaluate the efficacy and safety of Yangxue Qingnao Particles for tension-type headache.Method：Databases from Pubmed，Medline，Embase，Cochrane Library，CNKI，VIP，SinoMed and Wangfang Data were searched from inception to December 2016 for randomized controlled trials（RCTs） about the efficary and safety of Yangxue Qingnao particles for tension-type headache.Two reviewers screened literature according to the inclusion and exclusion criteria，extract data，and assess methodological quality of included studies.Then meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software.Result：Nine RCTs were included involving 770 patients.The result of Meta-analysis showed that，compared with the control group，Yangxue Qingnao Particles had higher total effective rate[OR=7.08，95%CI（4.77，10.51），P<0.000 01].No significant difference was found in the incidence of adverse reaction between the two groups[OR=0.62，95%CI（0.32，1.22），P=0.17>0.05].Conclusion：Yangxue Qingnao Particles is more effective than control group with a lower incidence of adverse reaction.Due to limited quantity and poor quality of the included studies，the above conclusion should be further verified by conducting more high quality，large scale，multicentre RCTs.

【Key words】 Yangxue Qingnao Particles； Tension-type headache； Systematic review； Meta-analysis

First-authors address：The Sixth Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Qingyuan 511500，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.23.014

緊張型頭痛（tension-type headache，TTH）曾稱為緊張性頭痛（tension headache），是神經(jīng)內科常見病，好發(fā)于中青年，臨床主要表現(xiàn)為雙側枕項部、顳部或額部的壓迫感、緊束感、脹痛或鈍痛等，易反復發(fā)作。養(yǎng)血清腦顆粒作為治療緊張型頭痛的中藥制劑在臨床應用廣泛，但尚缺乏循證醫(yī)學方面的有力證據(jù)。本文從循證醫(yī)學角度出發(fā)，對多個采用養(yǎng)血清腦顆粒治療緊張型頭痛的臨床對照試驗進行Meta分析，為臨床用藥提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源 2016年12月以前公開發(fā)表的養(yǎng)血清腦顆粒治療緊張型頭痛的隨機對照試驗，無論是否進行分配隱藏和采用盲法。語種限定為中文和英文。

1.2 檢索策略 以養(yǎng)血清腦顆粒、緊張型頭痛、緊張性頭痛為中文檢索詞檢索CNKI、VIP、SinoMed、萬方數(shù)據(jù)庫；以Yangxueqingnao particles、Yangxueqingnao granules、tension-type headache、tension headache為英文檢索詞檢索Pubmed、Medline、Embase、Cochrane Library。數(shù)據(jù)庫檢索時間截止至2016年12月。endprint

1.3 文獻納入與排除標準

1.3.1 納入標準 （1）研究設計：為隨機對照試驗；（2）試驗對象：符合國際頭痛協(xié)會制定的緊張型頭痛診斷標準的緊張型頭痛患者[1-2]；（3）干預措施：試驗組采用養(yǎng)血清腦顆粒治療，對照組采用有治療作用的其他藥物或安慰劑；（4）組間均衡性：試驗組和對照組病例的基本資料具有可比性；（5）結局指標：療效評價主要結局指標為總有效率，次要結局指標包括頭痛發(fā)作次數(shù)、頭痛持續(xù)時間、頭痛程度。

1.3.2 排除標準 （1）單純描述性研究，無對照組的臨床試驗；（2）個案報道、綜述、基礎性研究、會議紀要等類型文獻；（3）試驗組治療措施除養(yǎng)血清腦顆粒外，還添加有其他鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛類藥物；（4）原始資料未明確入組診斷標準，或未排除繼發(fā)性頭痛患者；（5）療效判定標準不明確；（6）重復發(fā)表的文獻。

1.4 文獻篩選、資料提取與質量評價 由兩位評價者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。如遇分歧則通過討論解決，或交由第三方裁定。根據(jù)事先設計的資料提取表進行資料提取，提取內容包括：（1）納入文獻的基本情況，包括題目、期刊、作者及發(fā)表時間；（2）隨機對照試驗基本信息，包括樣本量、干預措施、療程、平均年齡、性別比例、結局指標及不良反應等。納入研究的方法學質量采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0[3]針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比（OR）及其95%可信區(qū)間（CI）表示。首先采用 字2檢驗分析各研究結果間的異質性，檢驗水準設為α=0.05，同時結合I2判斷異質性的大小。若P>0.05且I2<50%，提示各研究結果間同質性較好，采用固定效應模型進行Meta分析；若P≤0.05

和/或I2≥50%，提示各研究結果間存在統(tǒng)計學異質性，在排除明顯臨床異質性來源的情況下，采用隨機效應模型進行Meta分析。分析異質性來源時，若異質性源于受試者的特征或干預措施，則行亞組分析；若異質性源于低質量研究，則行敏感性分析。當各組間存在明顯的異質性，特別是有明顯的臨床、方法學異質性而無法通過各種方法解決時，則僅行描述性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢出相關文獻45篇，均為中文文獻。通過閱讀題目和摘要排除與研究目的不相關的文獻24篇，進一步閱讀全文排除不符合納入標準及未設立對照的臨床總結、回顧性研究及重復發(fā)表文獻12篇，最終納入9篇RCT[4-12]，共包括770例患者。

2.2 納入研究的基本特征與質量評價 所納入研究均在中國實施，均報告試驗組與對照組基線相似，具有可比性；試驗組均口服養(yǎng)血清腦顆粒，4 g/次，3次/d；各研究的試驗組與對照組療程均一致。1項為多中心協(xié)作研究[4]，其余8項為單中心研究。9項研究均報告采用了隨機分組，但僅有1項研究報告了按就診順序的半隨機方法[8]，其余研究均未描述，其具體隨機方法“不清楚”；9項研究是否分配隱藏均“不清楚”；2項研究報告采用了雙盲法[4，12]，其余“不清楚”。納入研究的基本特征見表1，方法學質量評價結果見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 療效評價 本文將養(yǎng)血清腦顆粒治療緊張型頭痛的總有效率作為療效評價主要結局指標，納入的9篇文獻中均報告了總有效率。1篇[12]以總有效率、頭痛程度作為結局指標；1篇[4]以總有效率、頭痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間作為療效結局指標；2篇[8，11]以總有效率、頭痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間及頭痛程度作為結局指標；其余5篇文獻僅以總有效率作為療效指標。經(jīng)異質性檢驗納入研究的異質性較小（I2=46%，P=0.06>0.05），因此采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義[OR=7.08，95%CI（4.77，10.51），P<0.000 01]，即養(yǎng)血清腦顆粒治療緊張型頭痛療效優(yōu)于對照組。見圖1。

2.3.2 安全性分析 納入的9項研究中，有2項未提及不良反應[10，12]，有7項研究對不良反應進行了描述。該7項研究共納入663例患者，試驗組333例，對照組330例。試驗組共18例例次，不良反應發(fā)生率為5.41%，主要為胃痛、胃脹、胃部不適、惡心、厭食等；對照組共有38例次，不良反應發(fā)生率為11.52%，主要為腹脹、口干、惡心、厭食、乏力、嗜睡、皮膚發(fā)熱等。納入研究的不良反應情況，見表3。采用固定效應模型分析顯示（I2=31%<50%，P=0.19>0.05），養(yǎng)血清腦顆粒組治療緊張型頭痛的不良反應發(fā)生率小于對照組[OR=0.44，95%CI（0.25，0.78），P=0.005]，見圖2。但分析森林圖發(fā)現(xiàn)，僅有1項研究的可信區(qū)間位于中線左側[9]，進一步對該研究描述的不良反應分析發(fā)現(xiàn)，其試驗組不良反應發(fā)生率為5%，與7項研究試驗組總的不良反應發(fā)生率無明顯差異（5.41%），而該研究對照組不良反應發(fā)生率為25%，明顯高于總發(fā)生率（11.52%），在筆者所報道15例不良反應中，10例均為皮膚發(fā)熱感，考慮可能是由其對照組藥物尼莫地平所致?？紤]到該研究可能導致總體研究的偏倚風險增加[9]，故對該項研究剔除后再行Meta分析，固定效應模型分析（I2=2%<50%，P=0.40>0.05）結果顯示，養(yǎng)血清腦顆粒組的不良反應發(fā)生率與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.62，95%CI（0.32，1.22），P=0.17>0.05]，見圖3。

2.3.3 發(fā)表性偏倚分析 倒漏斗圖用來分析和評估發(fā)表性偏倚的可能，由于納入本研究的文獻質量普遍較低，故采用倒漏斗圖進行分析，結果顯示圖形分布左右對稱性較差，提示納入研究存在發(fā)表性偏倚，見圖4。

3 討論endprint

緊張型頭痛是頭痛中最常見的一種，占頭痛患者的70%～80%，流行病學資料顯示，緊張型頭痛的全球患病率為38%，終身患病率為46%，約半數(shù)患者有過影響日常生活的發(fā)作[13]。目前治療緊張型頭痛急性發(fā)作時的西藥以非甾體類抗炎藥為主，但鎮(zhèn)痛類藥使用次數(shù)增多后其療效會趨于減弱，而且這類藥物多有胃腸道副作用，部分患者不易耐受，加大劑量或聯(lián)合用藥不但會增加副作用，也可能會增加藥物濫用性頭痛的風險。中藥制劑對緊張型頭痛有一定治療作用，近年來對中藥制劑或中西藥聯(lián)合治療緊張型頭痛的研究也日益增多，其療效確切，且不良反應小，患者易于接受。

養(yǎng)血清腦顆粒是由天津天士力制藥股份有限公司生產(chǎn)的國家三類新藥，其主要成分為當歸、白芍、川芎、熟地黃、鉤藤、雞血藤、夏枯草、決明子、珍珠母、延胡索、細辛等，具有養(yǎng)血平肝、活血通絡作用[14]，用于血虛肝亢所致的頭痛，在臨床應用廣泛，對緊張型頭痛有一定治療效果[15-18]，但目前報道多為個體經(jīng)驗用藥及小樣本單個臨床試驗，其療效性及安全性缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。本文全面收集養(yǎng)血清腦顆粒治療緊張型頭痛的隨機對照試驗進行Meta分析，采用總有效率作為判定養(yǎng)血清腦顆粒療效的主要結局指標，結果顯示菱形標識位于無效線右側，說明養(yǎng)血清腦顆粒治療緊張型頭痛療效優(yōu)于對照組。

在本文納入的9項研究中，尚有4篇文獻以頭痛的發(fā)作次數(shù)、頭痛持續(xù)時間及頭痛程度作為次要結局指標，其結果顯示養(yǎng)血清腦顆粒可減少頭痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間及頭痛程度，療效優(yōu)于對照組的安慰劑及安定類藥物[4，8，11-12]。安全性分析顯示，不良反應發(fā)生率養(yǎng)血清腦顆粒組與對照組無明顯差異，養(yǎng)血清腦顆粒的不良反應多為消化系統(tǒng)癥狀，且繼續(xù)用藥后多可緩解或耐受而無需減量或停藥。

綜上所述，現(xiàn)有研究資料表明，養(yǎng)血清腦顆粒治療緊張型頭痛療效確切，安全性好，未見嚴重的不良反應。但本文尚存在以下不足：（1）納入研究數(shù)量較少、樣本量較小，且均為中文文獻，可能存在一定的選擇性偏倚；（2）納入研究的方法學質量較低，可能對結論的可信度有一定影響；（3）各對照組的藥物名稱、劑量、療程、制劑都有差別，使得實施偏倚增加；（4）文獻存在一定的發(fā)表偏倚，影響了結論的可靠性。上述結論尚需開展更多高質量、大樣本、多中心、隨機雙盲的RCT加以驗證。

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（收稿日期：2017-03-17） （本文編輯：程旭然）endprint