張愛愛 譚俊暉 易夢(mèng)陽 李飛星 王曉元 張占帥 李方江

[摘要]目的探討金屬肽酶含血小板反應(yīng)蛋白元-1（metal peptidase containing Dlatelet reactive protein-1，ADAMTS-1）、氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，OX-LDL）和高敏c反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者診斷價(jià)值。方法選取經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查確診為冠心病組208例，其中不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）組87例，急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）組90例，穩(wěn)定型心絞痛（stable angina pectoris，SAP）組31例；選取冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)冠狀動(dòng)脈無狹窄病變48例為對(duì)照組。采集研究對(duì)象入院24小時(shí)內(nèi)靜脈血，檢測(cè)OX-LDL、ADAMTS-1、hs-CRP、低密度脂蛋白（low densith liprotein，LDL）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）指標(biāo)。結(jié)果ACS組患者外周血清中ADAMTS-1、hs-CRP、OX-LDL水平與對(duì)照組比較，明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；AMI組OX-LDL、ADAMTI-1、hs-CRP顯著高于UAP、SAP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；UAP組hs-CRP、OX-LDL、ADAMTS-1顯著高于SAP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。ACS組患者ADAM3S-1的敏感性高于OX-LDL、hs-CRP；hs-CRP特異性高于OX-LDL、ADAMTS-1。結(jié)論聯(lián)合檢測(cè)OX-LDLADAMTS-1、hs-CRP有助于對(duì)ACS的診斷。

[關(guān)鍵詞]急性冠狀動(dòng)脈綜合征；高敏C反應(yīng)蛋白；氧化型低密度脂蛋白；金屬肽酶含血小板反應(yīng)蛋白元-1

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）是心血管中常見的一大類疾病。主要包括不穩(wěn)定型心絞痛、ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死，它的發(fā)生主要是冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊不穩(wěn)定的結(jié)果，它的病理基礎(chǔ)為存在易損的斑塊。斑塊的穩(wěn)定性主要依賴于斑塊中纖維帽的完整性，許多原因可導(dǎo)致斑塊局部纖維帽降解，致使斑塊破裂、出血、血栓形成，導(dǎo)致血流的急性減少甚至中斷，導(dǎo)致ACS的發(fā)生。其中急性炎癥是最重要原因之一。動(dòng)脈粥樣斑塊形成與破裂和多種生化標(biāo)志物，如纖維蛋白原、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CPR）、氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）、金屬肽酶含血小板反應(yīng)蛋白元-1（ADAMTS-1）、白介素6受體（IL6R）、同型半胱氨酸（HCY）等密切相關(guān)。hs-CRP是一種急性反應(yīng)蛋白，可直接導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞及其血管的炎癥反應(yīng)，最終參與了冠狀動(dòng)脈斑塊形成與破裂過程，被認(rèn)為是ACS的高危因素。OX-LDL可促使血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，使纖維帽降解，促使斑塊破裂；被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣斑塊不穩(wěn)定發(fā)生的重要環(huán)節(jié)之一。ADAMTS-1通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞遷移參與冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊形成與破裂。本研究旨在評(píng)估分析冠心病患者血清hs-CRP、OX-LDL、ADAMTS-1對(duì)不穩(wěn)定斑塊發(fā)生與診斷的價(jià)值。

1資料與方法

1.1一般資料：選擇2015年11月至2016年2月期間在我院心血管內(nèi)科入院患者共208例，男116例，女92例，年齡42～79歲，平均（64.01±9.51）歲。入院24h內(nèi)完成冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，根據(jù)患者病史、臨床表現(xiàn)及冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果分為急性心肌梗死（AMI）組、不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）組、穩(wěn)定型心絞痛（SAP）組，診斷均符合標(biāo)準(zhǔn)。AMI組共90例，女43例，男47例，年齡47～72歲，平均（63.41±11.68）歲，其中糖尿病16例（17.78%），高血壓44例（48.89%），高血壓并糖尿病12例（13.33%）。UAP組共87例，女34例，男53例，年齡45～79歲，平均（63.50±8.91）歲，其中糖尿病21例（24.14%），高血壓42例（48.28%），高血壓并糖尿病10例（11.49%）。SAP組31例，女15例，男16例，年齡51～75歲，平均（63.45±7.71）歲，其中糖尿病6例（14.63%），高血壓19例（46.34%），糖尿病并高血壓5例（12.20%）。對(duì)照組共48例，男23例，女25例，年齡42～70歲，平均（61.02±9.63）歲，冠狀動(dòng)脈造影證明冠狀動(dòng)脈無狹窄病變，既往無心肌病、心肌炎、心內(nèi)膜炎、風(fēng)濕及類風(fēng)濕性心臟病等心血管疾病、無糖尿病、高血壓病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）3個(gè)月內(nèi)患感染性疾??；（2）既往有腫瘤、肝??；（3）自身免疫疾??；（4）肝腎功能不全及周圍循環(huán)不良的血管性疾?。唬?）6個(gè)月內(nèi)曾有手術(shù)史者；（6）甲狀腺功能異常疾病者。本研究獲得本院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有入組患者已簽署知情同意書。

1.2方法：所有研究對(duì)象均為入院24小時(shí)內(nèi)采集空腹靜脈血5ml，離心取上清后，在-80℃冰箱里保存標(biāo)本。ADAMTS-1采用ELISA法測(cè)定其含量，試劑購于北京索萊寶科技有限公司；hs-CRP采用膠乳免疫比濁法測(cè)其含量，試劑購置于積水醫(yī)療科技有限公司；OX-LDL采用ELISA法測(cè)定含量，試劑購置于北京協(xié)生生物科技有限責(zé)任公司；采用日立7170A型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）的水平。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用SPSS19.0版統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料采用（x±s）表示，兩組獨(dú)立樣本比較采用t檢驗(yàn)，三組及其以上組間比較，采用方差分析，用Re-ceive Operating Characteristica（ROC）曲線進(jìn)行特異性及敏感性的對(duì)比。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 ACS組（AMI、UAP）與對(duì)照組有關(guān)指標(biāo)比較：ACS組血清ADAMTS-1、OX-LDL和hs-CRP的水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；LDL、TG、TC上述指標(biāo)在ACS與對(duì)照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2三組患者ADAMTS-1、OX-LDL、hs-CRP比較：AMI組ADAMTS-1、OX-LDL、hs-CRP明顯高于UAP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；UAP組與SAP組比較ADAMTS-1、OX-LDL、hs-CRP的水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），LDL、TG、TC上述指標(biāo)在三組患者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 ACS患者ADAMTS-1、OX-LDL、hs-CRP的敏感度及特異度比較：ADAMTS-1的敏感度是0.96、特異度是0.65；OX-LDL的敏感度是0.58、特異度是0.71；hs.CRP的敏感度是0.88、特異度是0.38。據(jù)ROC曲線表明ACS組患者ADAMTS-1的敏感度高于OX-LDL、hs-CRP；hs-CRP特異度高于OX-LDL、ADAMTS-1。見圖1。

3討論

目前冠狀動(dòng)脈造影是診斷冠狀動(dòng)脈病變程度的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于技術(shù)要求高、價(jià)格昂貴、有創(chuàng)傷性，仍不能普遍運(yùn)用。然而hs-CRP、OX-LDL、ADAMTS-1這些生物化學(xué)標(biāo)記物可以發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈細(xì)微的變化，能反映斑塊破裂和不穩(wěn)定的狀態(tài)，能夠簡單、迅速的作出預(yù)測(cè)，幫助識(shí)別高危個(gè)體，早期給出合理治療方案。

hs-CRP在心血管方面價(jià)值已被大規(guī)模實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。hs-CRP作為全身性炎癥反應(yīng)急性期標(biāo)記物，能與脂蛋白相結(jié)合，使補(bǔ)體系統(tǒng)激活，產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，使不穩(wěn)定型斑塊產(chǎn)生；釋放炎癥可促使氧自由基的釋放，最終造成血管痙攣、血管內(nèi)膜損害，導(dǎo)致斑塊脫落。本研究結(jié)果表明，ACS組hs-CRP水平顯著的高于對(duì)照組（P<0.05）；AMI組hs-CRP水平顯著高于SAP及UAP組（P<0.05）；UAP組hs-CRP水平高于SAP組（P<0.05）。說明hs-CRP是ACS發(fā)生的高危險(xiǎn)因素之一，其水平越高，越能反應(yīng)心肌受損程度及冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的不穩(wěn)定性，可作為粥樣斑塊破裂、出血的炎癥指標(biāo)，可在急性冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生中有預(yù)測(cè)價(jià)值。

OX-LDL可被清道夫受體識(shí)別進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)，之后被巨噬細(xì)胞吞噬形成泡沫細(xì)胞，后者能使單核細(xì)胞黏附、遷移增強(qiáng)，刺激大量的細(xì)胞因子、黏附性分子及金屬蛋白酶的分泌，促使局部炎癥反應(yīng)的發(fā)生，造成血管內(nèi)膜受損，最終導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定型斑塊的形成。本實(shí)驗(yàn)研究表明：ACS組血清OX-LDL的水平與對(duì)照組相比明顯升高（P<0.01）；AMI組血清OX-LDL的水平顯著高于SAP及UAP組（P<0.05）；UAP組血清OX-LDL的水平高于SAP組（P<0.05）。表明OX-LDL與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生有關(guān)，其水平越高，斑塊越不穩(wěn)定，越易發(fā)生破裂、出血，發(fā)生ACS危險(xiǎn)性越高，它的水平可反映ACS患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。

ADAMTS-1致使斑塊易碎原因主要有兩方面。首先ADAM'IS-1具有蛋白成分，屬水解酶，能促進(jìn)蛋白酶的釋放，后者可使纖維帽發(fā)生破裂，致使斑塊不穩(wěn)定的發(fā)生；除此之外，其獨(dú)特的羧基端具有血小板凝血酶敏感蛋白序列，使其被分泌后能結(jié)合到細(xì)胞外基質(zhì)上，參與細(xì)胞外基質(zhì)的重組與降解過程，最終參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成與破裂。本實(shí)驗(yàn)研究表明：ACS組ADAMTS-1血清水平明顯高于對(duì)照組（P<0.01）；AMI組ADAMTS-1水平明顯高于SAP及UAP組（P<0.05）；UAP組ADAMTS-1水平高于SAP組（P<0.05）。結(jié)果表明ADAMTS-1與冠狀動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生、形成密切相關(guān)，能在預(yù)測(cè)ACS的嚴(yán)重程度及心血管事件方面具有重要的價(jià)值。

本實(shí)驗(yàn)研究表明ACS患者中ADAM'IS-1的敏感度高于OX-LDL、hs-CRP；OX-LDL的敏感度高于hs-CRP；hs-CRP特異度高于ADAMTS-1、OX-LDL，OX-LDL的特異度較低，也許與樣本量少有關(guān)，還需進(jìn)一步研究。通過上述3種指標(biāo)的檢測(cè)，對(duì)提高ACS診斷的特異度和敏感度，提高確診率和確診的速度，具有重要的臨床意義。

綜上所述，ACS患者ADAMTS-1、OX-LDL、hs-CRP3種指標(biāo)都明顯升高，表明其水平越高，斑塊越不穩(wěn)定，越易破裂。因此聯(lián)合檢測(cè)ADAMTS-1、OX-LDL、hs-CRP水平對(duì)不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生、發(fā)展及最終破裂具有一定的診斷價(jià)值，通過檢測(cè)上述3個(gè)炎癥因子能盡早發(fā)現(xiàn)斑塊不穩(wěn)定性，并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)治療，對(duì)降低ACS發(fā)病率與死亡率，具有極其重要的臨床意義。