周 菁 錢玲華 胡碧群

肥胖和高脂血癥作為代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）的重要組分，對心腦血管的潛在危害已成為全球性的公共衛(wèi)生問題。研究[1]發(fā)現，超過70%的肥胖癥患者存在高脂血癥。目前公認胰島素抵抗（insulin resistance，IR）及繼發(fā)的高胰島素血癥是肥胖和高脂血癥發(fā)生發(fā)展的重要病理基礎[1-3]。食欲素A（orexin A）是由下丘腦合成和分泌的一種具有促進攝食作用的小分子神經多肽，近年研究[4-5]發(fā)現，orexin A與IR關系密切。本研究通過檢測肥胖合并高脂血癥患者血清orexin A水平，分析其與IR的關系，以期為肥胖和高脂血癥的防治提供新途徑和新靶點。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選擇2016年2月—2017年1月本院門診或住院的肥胖伴高脂血癥患者96例，其中男52例，女 44例，平均年齡（52.32±7.28）歲。納入標準：（1）均符合中華醫(yī)學會內分泌學分會肥胖學組制定的《中國成人肥胖癥防治專家共識》中肥胖的診斷標準[6]：體質指數（BMI）≥28kg/m2，腰圍男性＞90cm，女性＞85cm。（2）符合中國成人血脂異常防治指南修訂聯合委員會制定的《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》中血脂異常的診斷標準[7]：空腹血漿總膽固醇（TC）≥5.2mmol/L和（或）甘油三酯（TG）≥1.7mmol/L和（或）低密度脂蛋白（LDL-C）≥3.4mmol/L和（或）高密度脂蛋白（HDL-C）≤1.0mmol/L。（3）年齡 18～75 歲。（4）就診前 2 個月未用胰島素增敏劑、調脂藥。（5）排除糖尿病、肝臟疾病、甲狀腺功能異常、腫瘤等引起的繼發(fā)性血脂異常及垂體瘤、庫欣綜合征引起的繼發(fā)性肥胖者、年齡＜18歲或＞75歲者、妊娠哺乳期婦女。（6）患者或家屬簽署知情同意書。選取同期本院健康體檢者78名作為對照組，均來源于門診體檢人員，年齡20～75歲，其中男43名，女 35 名，平均（49.50±9.25）歲，均無糖尿病、肥胖、高血壓及高脂血癥病史。觀察組與對照組在年齡及性別構成比上差異無統計學意義（P＞0.05）；本研究經本院倫理委員會批準同意。

1.2 方 法 所有入組受試者均禁食10h以上，于次日清晨8:00—10:00空腹抽取肘靜脈血8mL，置于EP管室溫下放置1h后，4℃ 4000r/min離心10min，去上清液后取血清置-70℃冰箱保存待用，用于相關指標測定。

1.3 觀察指標

1.3.1 體質指數（body mass index，BMI）及腰臀比（waist-to-hip ratio，WHR） 由經過培訓的人員測量受試者身高、體質量、腰圍、臀圍以減少試驗誤差。腰圍按照WHO推薦的肋骨下緣與髂嵴最高點連線的中點作為測量點，臀圍以恥骨聯合和背后臀大肌最凸處為測量點。所有受試者均脫鞋、免冠、僅穿內衣，取站立位在平靜呼氣狀態(tài)下，用軟尺水平環(huán)繞測量部位，松緊適度，測量過程中囑受試者避免吸氣，并保持軟尺各部分處于水平位，分別以kg、cm為單位記錄，數據精確到0.1kg或0.1cm（BMI=體質量/身高2，WHR=腰圍/臀圍）。

1.3.2 血清orexin A水平測定 采用酶聯免疫吸附試驗法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）進行。人orexin A ELISA試劑盒由美國DSL公司提供（批號YS01201B）。采用AMR-100酶標儀測定各孔吸光度值，并根據繪制的標準曲線計算相對應的濃度。

1.3.3 胰島素抵抗指數（homeostasis model assessment，HOMA-IR） 采用貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析系統檢測空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）水平，采用放射免疫法檢測空腹胰島素（fasting blood insulin，FBIn）水平（人胰島素放射免疫試劑盒由上海瑞齊生物試劑有限公司提供），采用穩(wěn)態(tài)模型評價法（homeostatic model assessment，HOMA）計算胰島素抵抗程度，將數據代入如下公式計算得出：HOMA-IR=（FBG×FBIn）/22.5。

1.3.4 血脂指標測定 采用貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析系統檢測。試劑盒由山東博科生物產業(yè)有限公司提供（批號A135464）。

1.4 統計學方法應用SPSS13.0軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，性別比較采用χ2檢驗，正態(tài)分布數據經方差齊性檢驗后采用獨立樣本t檢驗，相關性分析采用Sperman檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組BMI、WHR比較 觀察組BMI及WHR均較對照組明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 肥胖伴高脂血癥患者與對照組BMI、WHR比較（x±s）

2.2 兩組血脂指標比較 觀察組血清TC、TG、LDLC 水平均明顯高于對照組（P＜0.01，P＜0.05），血清HDL-C則明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 2。

2.3 兩組血清orexin A水平及HOMA-IR比較 觀察組血清orexin A較對照組明顯下降（P＜0.05），而HOMA-IR值較對照組顯著升高（P＜0.01），見表3。

表2 肥胖伴高脂血癥患者與對照組血脂指標比較（mmol/L，x±s）

表3 肥胖伴高脂血癥患者與對照組血清orexin A水平及HOMA-IR比較（x±s）

2.4 相關性分析 相關性分析表明，orexin A與BMI、WHR、TG、TC、LDL-C、HOMA-IR 均呈明顯負相關 （r分別為-0.632、-0.648、-0.834、-0.756、-0.706、-0.547；P＜0.01）；與 HDL-C 呈明顯正相關（r=0.818，P＜0.01）。

3 討論

IR已被證實是誘發(fā)肥胖和高脂血癥的共同病理基礎[1-3]，肥胖癥患者中多個環(huán)節(jié)如炎癥、脂肪因子分泌異常、高游離脂肪酸血癥及骨骼肌、肝臟的脂質異位沉積等都可干預胰島素信號的轉導，誘導IR的發(fā)生[8]。而IR情況下高胰島素血癥進一步刺激食欲增加，促進葡萄糖轉化為脂肪，加重血脂代謝紊亂，促進肥胖發(fā)展[1]。

Orexin主要由涉及攝食行為的下丘腦區(qū)域合成分泌，包括Orexin A及Orexin B兩種類型，其中orexin A含33個氨基酸多肽，是存在于神經元囊泡中的一種神經遞質或調質，主要參與能量代謝、內分泌平衡及睡眠/喚醒行為等多種生理或病理過程，是機體能量平衡調節(jié)網絡中的重要物質。Orexin A與IR的關系十分復雜，有可能依賴于血糖水平的變化。Orexin A神經元對循環(huán)中的葡萄糖水平十分敏感，單獨給胰島素介導低血糖對食欲素神經元產生明顯刺激。Switońska 等[9]研究發(fā)現，Orexin A 對胰島素的刺激呈劑量依賴性，且Orexin A和胰島素的作用存在時相上的差異。國內趙玉巖等[10]研究發(fā)現，高脂膳食誘導的IR大鼠模型中Orexin A及受體表達明顯下降。內源性Orexin及其受體信號可能介導了高脂飲食對糖代謝和肥胖的有害作用[11]。Orexin可強烈抑制食源性肥胖以及后續(xù)出現的IR[11]。因此在IR的發(fā)生和發(fā)展中，Orexin A及其受體的基因轉錄和翻譯可能參與調節(jié)脂肪-胰島軸的重要因素。Orexin系統、胰島素和葡萄糖可能是相互調控、相互制約、密切相關的，它們之間的相互作用涉及整個脂肪-胰島軸的平衡狀態(tài)[10]。

目前，Orexin A在肥胖合并高脂血癥中的作用仍鮮有報道，僅有的幾項臨床研究[4]發(fā)現，Orexin A是胰島素抵抗及肥胖發(fā)生的重要標志。本研究結果顯示，患者組肥胖指數（BMI、WHR）、HOMA-IR 指數及血脂指標（TG、TC、LDL-C）較對照組明顯升高，血脂HDL-C水平則明顯降低，提示肥胖合并高脂血癥患者存在明顯的IR。進一步研究發(fā)現，患者組血清Orexin A水平較對照組明顯下降，這與國內趙玉紅等的研究[4]相符。相關性分析提示Orexin A與BMI、WHR、TG、TC、LDL-C、HOMA-IR 均呈明顯負相關，與HDL-C呈明顯正相關，這提示肥胖合并高脂血癥患者中Orexin A水平的減少與肥胖、脂代謝異常及IR密切相關。推測可能的機制是：外周胰島素抵抗相關的高脂高糖抑制了下丘腦Orexin A的表達，而Orexin A有助于維持下丘腦胰島素敏感性，Orexin A表達受到抑制后可導致胰島素受體、瘦素受體及Orexin A受體信號中斷，進一步加劇外周組織的IR，從而產生了下丘腦和胰島素抵抗的惡性循環(huán)[12]。

綜上所述，肥胖合并高脂血癥患者存在明顯的IR，Orexin A可能通過調控IR參與肥胖及脂代謝紊亂的發(fā)生發(fā)展，但其更深層次的機制仍需進一步擴大樣本量深入研究。

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