石 泉， 李 敏， 唐志清， 譚 洪， 陳治軍

瑞芬太尼為超短效阿片類鎮(zhèn)痛藥物，被廣泛應(yīng)用于臨床麻醉，具有起效快、連續(xù)注射無(wú)蓄積等優(yōu)點(diǎn)，但易誘發(fā)痛覺過(guò)敏[1]。痛覺過(guò)敏不僅大大降低阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果，還易引起全麻蘇醒期躁動(dòng)，影響臨床預(yù)后[2]。因此，如何減輕瑞芬太尼所誘發(fā)的術(shù)后痛覺過(guò)敏是臨床麻醉工作者共同面臨的一大挑戰(zhàn)。研究表明，單獨(dú)應(yīng)用酮咯酸氨丁三醇或右美托咪定均可有效減輕瑞芬太尼所誘發(fā)的術(shù)后痛覺過(guò)敏[3-4]。值得注意的是，單獨(dú)應(yīng)用酮咯酸氨丁三醇可引起胃腸道出血等不良反應(yīng)，單獨(dú)應(yīng)用右美托咪定則易引起血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，導(dǎo)致低血壓及心動(dòng)過(guò)緩。酮咯酸氨丁三醇和右美托咪定抑制痛覺過(guò)敏的機(jī)制并不相同，二者復(fù)合抑制痛覺過(guò)敏的有效性及安全性尚未可知。本研究旨在探討酮咯酸氨丁三醇復(fù)合右美托咪定對(duì)瑞芬太尼誘發(fā)術(shù)后痛覺過(guò)敏的效果，以期為臨床提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 選取2016年7月—2017年5月筆者醫(yī)院收治的擇期全麻下行婦科腹腔鏡手術(shù)患者共120例為研究對(duì)象，年齡(44.1±12.4)歲(18～60歲)，ASA分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)。排除麻醉藥過(guò)敏史、長(zhǎng)期應(yīng)用阿片類藥物史、藥物成癮及酗酒、肝腎功能不全、胃腸道疾病、嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病史及術(shù)前48 h使用阿片類藥物等。按隨機(jī)數(shù)字表法將入組患者分為4組，即對(duì)照組(C組)，酮咯酸氨丁三醇組(K組)、右美托咪定組(D組)及酮咯酸氨丁三醇聯(lián)合右美托咪定組(K+D組)，每組30例。

1.2方法 術(shù)前禁食12 h，麻醉前30 min肌內(nèi)注射(肌注)阿托品0.5 mg。入室后面罩吸氧，O2流量為6 L/min，監(jiān)測(cè)無(wú)創(chuàng)血壓(non invasive blood pressure,NBP)、心率(heart rate，HR)、心電圖(electrocardiograph，ECG)和血氧飽和度(oxyhemoglobin saturation，SpO2)。麻醉誘導(dǎo)前，K組靜脈推注酮咯酸氨丁三醇(批號(hào)：035160602，山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司)30 mg；D組于靜注右美托咪定(批號(hào)：16032032，江蘇恒瑞藥業(yè)有限公司)1.0 μg/kg；K+D組于靜注右美托咪定0.5 μg/kg，靜注酮咯酸氨丁三醇15 mg。麻醉誘導(dǎo)：依次靜注咪達(dá)唑侖(江蘇恒瑞藥業(yè)有限公司；批號(hào)：20160618)0.05 mg/kg、舒芬太尼(批號(hào)：1160302，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)0.6 μg/kg、異丙酚(批號(hào)：1607152,四川國(guó)瑞藥業(yè)有限公司)2.0 mg/kg及羅庫(kù)溴銨(批號(hào)：160418，浙江仙琚藥業(yè)股份有限公司)0.7 mg/kg，氣管插管后行機(jī)械通氣，維持呼氣來(lái)二氧化碳分壓(end expiratory carbon dioxie partial pressure, PETCO2)35～40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。麻醉維持：靜注瑞芬太尼0.2～0.3 μg·kg-1·min-1、異丙酚4～6 mg·kg-1·h-1。術(shù)中持續(xù)監(jiān)測(cè)麻醉深度，維持BIS值至40～60。間斷靜注羅庫(kù)溴銨0.1～0.3 mg/kg維持肌松。術(shù)中發(fā)生低血壓[(平均動(dòng)脈壓(mean arterial blood pressurs, MAP)<60 mmHg]時(shí)靜注去氧腎上腺素10 μg，心動(dòng)過(guò)緩(HR<45次/min)時(shí)靜注阿托品0.5 mg。術(shù)畢停止輸注異丙酚和瑞芬太尼，靜注阿托品0.01 mg/kg、新斯的明0.02 mg/kg；待自主呼吸恢復(fù)、且潮氣量>8 mL/kg，滿足氣管拔管指征后，拔除氣管導(dǎo)管。生命體征平穩(wěn)后，送至PACU留觀至少1 h。PACU期間，若視覺模擬評(píng)分(visual analogue scale，VAS)≥4分，則給予靜注舒芬太尼0.04 μg /kg，每間隔3 min評(píng)估1次。出PACU后行PCIA：生理鹽水稀釋舒芬太尼至100 mL，濃度為1 μg/mL，背景輸注速率2 mL/h，PCA劑量0.5 mL，鎖定時(shí)間15 min，維持VAS評(píng)分<4分。

1.3觀察指標(biāo) (1)一般情況及手術(shù)相關(guān)指標(biāo)：收集患者一般情況及手術(shù)相關(guān)指標(biāo)，包括年齡、身高、體質(zhì)量、ASA分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、瑞芬太尼輸注時(shí)間及拔除氣管導(dǎo)管時(shí)間；(2)舒芬太尼用量：記錄各組患者術(shù)后30 min，60 min，6 h，12 h，24 h時(shí)舒芬太尼用量，舒芬太尼用量=PACU期間用量+出PACU后背景輸注量+出PACU后按壓量，出PACU后按壓泵次數(shù)由患者及其家屬記錄；(3)不良反應(yīng)：惡心嘔吐、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、嗜睡、胃腸道出血。

2 結(jié) 果

2.1一般情況及手術(shù)相關(guān)指標(biāo) 各組患者的年齡、身高、體質(zhì)量、ASA分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、瑞芬太尼輸注時(shí)間及拔除氣管導(dǎo)管時(shí)間比較，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 各組患者一般情況及手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較

C組：對(duì)照組； K組：酮咯酸氨丁三醇組； D組：右美托咪定組； K+D組：酮咯酸氨丁三醇聯(lián)合右美托咪定組.

2.2舒芬太尼用量 在不同時(shí)間點(diǎn)，各組舒芬太尼用量比較，差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與C組比較，K，D組及K+D組術(shù)后各時(shí)點(diǎn)舒芬太尼用量均顯著降低(P<0.05)；K，D組及K+D組術(shù)后各時(shí)點(diǎn)舒芬太尼用量比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

表 2 各組患者術(shù)后不同時(shí)點(diǎn)舒芬太尼用量比較

C組：對(duì)照組； K組：酮咯酸氨丁三醇組； D組：右美托咪定組； K+D組：酮咯酸氨丁三醇聯(lián)合右美托咪定組. 與C組比較，△：P<0.05.

2.3不良反應(yīng) 不同分組患者的惡心嘔吐、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率比較，差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與C組比較，K，D組及K+D組惡心嘔吐率顯著降低(P<0.05)，D組低血壓、心動(dòng)過(guò)緩率顯著增高(P<0.05)，K組胃腸道出血率顯著顯著增高(P<0.05)；相較于K組，K+D組胃腸道出血率顯著降低(P<0.05)；與D組比較，K+D組低血壓、心動(dòng)過(guò)緩率顯著降低(P<0.05)；各組嗜睡率、胃腸道出血率比較，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)。

表3 各組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

C組：對(duì)照組； K組：酮咯酸氨丁三醇組； D組：右美托咪定組； K+D組：酮咯酸氨丁三醇聯(lián)合右美托咪定組. 與C組比較，△：P<0.05.

3 討 論

瑞芬太尼所誘發(fā)的痛覺過(guò)敏是指其引起的中樞性敏感化，主要表現(xiàn)為疼痛敏感性增高、疼痛閾值降低[5-6]。本研究結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，選擇瑞芬太尼劑量0.2～0.3 μg·kg-1·min-1進(jìn)行麻醉，結(jié)果顯示C組患者術(shù)后需要較大劑量舒芬太尼方可達(dá)到滿意鎮(zhèn)痛效果，提示瑞芬太尼誘發(fā)了術(shù)后過(guò)敏，與張麟臨等研究結(jié)論一致[7]。

酮咯酸氨丁三醇屬于非甾體類抗炎藥物，可降低環(huán)氧化酶-1(cyclooxygenase-1，COX-1)和COX-2表達(dá)，抑制前列腺素合成，從而降低傳入神經(jīng)末梢對(duì)疼痛遞質(zhì)刺激的敏感性；此外，酮咯酸氨丁三醇還可干擾脊髓N-甲基-D-天門冬氨酸(N-Methyl-D-aspartic acid or N-Methyl-D-aspartate，NMDA)受體激活后誘發(fā)的傷害性反應(yīng)，抑制脊髓傷害感受性信息傳遞，從而發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛作用[8-9]。本研究選擇麻醉誘導(dǎo)前靜注酮咯酸氨丁三醇30 mg以抑制瑞芬太尼誘導(dǎo)的痛覺過(guò)敏，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，K組術(shù)后舒芬太尼用量較C組顯著降低(P<0.05)，提示采用酮咯酸氨丁三醇30 mg預(yù)防瑞芬太尼誘導(dǎo)術(shù)后痛覺過(guò)敏是有效的。通過(guò)比較各組不良反應(yīng)情況發(fā)現(xiàn)，K組胃腸道出血率高于C組、D組及K+D組(P<0.05)。由于酮咯酸氨丁三醇為非選擇性COX抑制劑，易引起胃腸出血、潰瘍甚至穿孔等不良反應(yīng)，用藥量超過(guò)90 mg時(shí)尤為明顯。

右美托咪定為高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，可通過(guò)刺激交感神經(jīng)末梢突觸前α2腎上腺素能受體，調(diào)控ATP和腎上腺素釋放，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定緩解瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過(guò)敏機(jī)制可能與其抑制NMDA受體介導(dǎo)的突觸后電位及抑制脊髓背角NMDA受體亞基磷酸化水平有關(guān)[10-13]。本研究選擇麻醉誘導(dǎo)前靜注右美托咪定1.0 μg/kg可降低D組患者術(shù)后舒芬太尼用量，與C組比較差別顯著(P<0.05)，與田立東等研究結(jié)果一致[14]，提示使用該劑量右美托咪定可有效預(yù)防瑞芬太尼誘導(dǎo)術(shù)后痛覺過(guò)敏；且D組患者術(shù)后舒芬太尼用量與K組比較，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示酮咯酸氨丁三醇與右美托咪定對(duì)瑞芬太尼所誘導(dǎo)的痛覺過(guò)敏具有相似的抑制作用。但值得注意的是，使用該劑量右美托咪定可引起較高的低血壓及心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率。

酮咯酸氨丁三醇與右美托咪定所引起的上述不良反應(yīng)主要與其使用劑量有關(guān)。故本研究在復(fù)合應(yīng)用時(shí)，選擇較低的藥物劑量，酮咯酸氨丁三醇劑量降至15 mg，右美托咪定劑量降至0.5 μg/kg。在此復(fù)合劑量下，K+D組術(shù)后舒芬太尼用量與K，D組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(P>0.05)，提示二者復(fù)合用藥可獲得與單純用藥相似的抗瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過(guò)敏作用。此外，K+D組低血壓、心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率較D組顯著降低(P<0.05)，胃腸道出血發(fā)生率較K組顯著降低(P<0.05)，提示二者復(fù)合用藥可減輕不良反應(yīng)。

綜上所述，酮咯酸氨丁三醇與右美托咪定復(fù)合使用時(shí)，其降低術(shù)后痛覺過(guò)敏的作用并不優(yōu)于兩者單獨(dú)使用，但可減少右美托咪定單獨(dú)使用時(shí)的并發(fā)癥。但本研究未能對(duì)酮咯酸氨丁三醇、右美托咪定不同劑量復(fù)合應(yīng)用的效果進(jìn)行對(duì)比研究，二者復(fù)合應(yīng)用的適宜劑量仍需進(jìn)一步探討。