李 蓉, 楊璐齊, 張鵬云, 羅陽丹, 張朋杰, 高永清

(1. 中山出入境檢驗檢疫局檢驗檢疫技術(shù)中心, 廣東 中山 528400; 2. 廣東藥科大學(xué)食品科學(xué)學(xué)院, 廣東 中山 528458)

鎮(zhèn)靜劑又稱為運(yùn)動抑制劑,是指對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用,可起到減輕或消除動物在高密度飼養(yǎng)或長途運(yùn)輸、轉(zhuǎn)群、高溫等應(yīng)激情況下的狂躁不安,使其恢復(fù)安靜的一類藥物[1]。鎮(zhèn)靜劑殘留在動物組織中可引發(fā)食品安全問題[2]。正常人攝入含有鎮(zhèn)靜劑的食品會造成肝臟負(fù)擔(dān)加重,頭腦長期昏沉,記憶受損,同時運(yùn)動神經(jīng)和肌肉功能受到抑制[3]。我國農(nóng)業(yè)部公告(第235號)規(guī)定安眠酮為禁止使用的藥物,在動物性食品中不得檢出;氯丙嗪、地西泮、塞拉嗪為允許做治療使用但不得在動物性食品中檢出的藥物[4]。鎮(zhèn)靜劑被衛(wèi)生部列入食品中可能違法添加的非食用物質(zhì)名單[5]。國際食品法典委員會(CAC)、歐盟、澳大利亞等國家和組織均對鎮(zhèn)靜劑的檢出和最高限量值做出了相關(guān)規(guī)定[1]。 國內(nèi)外鎮(zhèn)靜劑的檢測方法有酶聯(lián)免疫法(ELISA)[6,7]、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法(GC-MS)[8,9]、液相色譜法(LC)[3,10]、液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(LC-MS/MS)[1,2,11-14]、液相色譜-四極桿飛行時間質(zhì)譜法(LC-Q-TOF MS)[15-18]等。ELISA穩(wěn)定性和重復(fù)性較差,假陽性率較高;LC靈敏度較低,以保留時間定性,不能用于確證;GC-MS的靈敏度較好,但前處理時需結(jié)合固相萃取柱凈化,操作步驟繁瑣。LC-MS/MS具備較高的靈敏度和特異性,是目前國內(nèi)外檢測鎮(zhèn)靜劑時常用的一種定性定量方法。近年來高分辨質(zhì)譜開始得到有效應(yīng)用,如用LC-Q-TOF MS測定飼料[15]、牛肉[16]、牛奶[17]和乳制品[18]中的鎮(zhèn)靜劑。超高效液相色譜-四極桿/靜電場軌道阱高分辨質(zhì)譜(UPLC-Q-Orbitrap HRMS)具有高靈敏度、高選擇性和高質(zhì)量精度的優(yōu)點,可用于農(nóng)藥殘留[19]、降糖藥物[20]、多肽類藥物[21]、真菌毒素[22]等的測定,尚未見用其分析水產(chǎn)類樣品中的鎮(zhèn)靜劑。

本文建立了UPLC-Q-Orbitrap HRMS同時測定水產(chǎn)及水產(chǎn)加工制品中24種鎮(zhèn)靜劑的分析方法。與LC-MS/MS相比,本方法的檢出限更低,線性范圍更寬,分析精度和準(zhǔn)確度更高,且實驗操作步驟簡單,適用于大批量水產(chǎn)及水產(chǎn)加工品中24種鎮(zhèn)靜劑類藥物的篩查。

1 實驗部分

1.1 儀器、試劑與材料

超高效液相色譜-四極桿/靜電場軌道阱高分辨質(zhì)譜儀(UltiMate 3000 Q Exacitve UPLC-HRMS,配可加熱電噴霧離子(HESI)源,TraceFinder 3.3 EFS數(shù)據(jù)處理系統(tǒng),美國Thermo Fisher公司); ACQUITY UPLC?BEH C18色譜柱(100 mm×2.1 mm, 1.7 μm,美國Waters公司); GM 200搗磨儀(德國Retsch公司); CP2250天平(德國Sartorius公司); T18渦旋混合器(德國IKA公司); MMV-1000W超聲振蕩器(日本Eyela公司); Synocre平行定量濃縮儀(瑞士Buchi公司); Milli-Q純水機(jī)(美國Millipore公司); 2-16K臺式離心機(jī)(德國Sartorius-Sigma公司); 0.22 μm有機(jī)濾膜(上海安譜公司)。

乙腈、正己烷、甲醇、叔丁基甲醚和乙酸乙酯(HPLC級,美國Merck公司);氯化鈉、無水硫酸鎂和無水硫酸鈉(分析純,廣州化學(xué)試劑廠)。

艾司唑侖(estazolam)、咪噠唑侖(midazolam)、三唑侖(triazolam)、阿普唑侖(alprazolam)、硝西泮(nitrazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、去甲西泮(nordazepam)、安眠酮(methaqualone)和地西泮(diazepam)均為0.1 g/L的標(biāo)準(zhǔn)溶液,溶劑為甲醇;勞拉西泮(lorazepam)為0.1 g/L的標(biāo)準(zhǔn)溶液,溶劑為乙腈,以上12種標(biāo)準(zhǔn)溶液均購自德國LGC Standards公司。丙酰二甲基丙吩噻嗪(propionylpromazine,純度97.8%)、阿扎哌隆(azaperone,純度98.5%)、乙酰丙嗪(acepromazine,純度98.0%)、氯丙嗪(chlorpromazine,純度99.0%)、阿扎哌醇(azaperol,純度98.0%)、異丙嗪(promethazine,純度99.0%)、咔唑心安(carazolol,純度99.0%)、塞拉嗪(xylazine,純度99.0%)8種標(biāo)準(zhǔn)品均購自德國Dr. Ehrenstorfer公司。氟奮乃靜(fluphenazine,純度98.8%)標(biāo)準(zhǔn)品購自北京曼哈格生物科技。氟哌啶醇(haloperidol,純度98%)、奮乃靜(prochlorperazine,純度96%)、氟哌利多(droperidol,純度98%)3種標(biāo)準(zhǔn)品均購自加拿大Toronto Research Chemicals公司。

實驗用樣品均購自當(dāng)?shù)厥袌觥?/p>

1.2 標(biāo)準(zhǔn)溶液的配制

分別取適量上述標(biāo)準(zhǔn)品,地西泮、艾司唑侖、咪噠唑侖、三唑侖、阿普唑侖、氯硝西泮、氟硝西泮、奧沙西泮、去甲西泮和安眠酮以甲醇為溶劑,勞拉西泮、硝西泮以乙腈為溶劑,配制成質(zhì)量濃度為10 mg/L的單標(biāo)準(zhǔn)儲備液;氟哌啶醇、塞拉嗪、咔唑心安以無水乙醇為溶劑,氟哌利多、異丙嗪、氯丙嗪、阿扎哌醇、阿扎哌隆、氟奮乃靜、乙酰丙嗪、奮乃近、丙酰丙嗪以甲醇為溶劑,配制成質(zhì)量濃度為100 mg/L的單標(biāo)準(zhǔn)儲備液。

將24種鎮(zhèn)靜劑單標(biāo)準(zhǔn)儲備液用甲醇配制成質(zhì)量濃度為1 mg/L的混合標(biāo)準(zhǔn)溶液,于4 ℃冰箱中避光保存；用50%(v/v)甲醇水溶液稀釋成所需濃度的混合標(biāo)準(zhǔn)工作溶液，現(xiàn)用現(xiàn)配。

1.3 樣品前處理

準(zhǔn)確稱取均質(zhì)后的試樣(2.00±0.01) g,置于50 mL聚丙烯離心管中,加入4 g氯化鈉,渦旋30 s混勻,加入10 mL乙腈,均質(zhì)1 min,超聲10 min,以4 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心5 min,將上清液轉(zhuǎn)移至另一50 mL聚丙烯離心管中。用10 mL乙腈清洗均質(zhì)機(jī)的刀頭,清洗液置于殘留有殘渣的離心管中,振搖10 min,以4 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心5 min,合并上清液,渦旋混勻,移取10 mL上清液，用平行定量濃縮儀濃縮至近干,用1 mL 50%(v/v)甲醇水溶液定容,加入6 mL乙腈飽和的正己烷溶液,以2 000 r/min的轉(zhuǎn)速渦旋30 s,超聲5 min,靜置15 min,取1.2 mL下層溶液轉(zhuǎn)移至2 mL高速離心管中,于-20 ℃冰箱中放置30 min然后于4 ℃以14 500 r/min的轉(zhuǎn)速離心15 min。取下層溶液過0.22 μm有機(jī)濾膜,待上機(jī)分析。

1.4 混合基質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)工作液的配制

實際樣品檢測時,取同類陰性樣品,按1.3節(jié)操作濃縮至近干后,加入1.0 mL質(zhì)量濃度為100、50、25、5、2.5、1.0、0.5和0.25 μg/L的混合標(biāo)準(zhǔn)溶液復(fù)溶,渦旋混勻,凈化,過0.22 μm有機(jī)濾膜,濾液待上機(jī)分析。

1.5 分析條件

1.5.1 色譜條件

色譜柱:Waters ACQUITY UPLC?BEH C18柱(100 mm×2.1 mm, 1.7 μm);柱溫:30 ℃;流動相:A相為0.1%(v/v)甲酸水溶液,B相為含0.1%(v/v)甲酸的乙腈溶液;流速:0.3 mL/min。梯度洗脫條件:0～15.0 min, 95%A; 15.0～17.0 min, 5%A; 17.0～17.1 min, 95%A; 17.1～20.0 min, 95%A。進(jìn)樣量:10 μL。

1.5.2 質(zhì)譜條件

離子源:HESI源,正離子掃描模式;采集方式:全掃描/數(shù)據(jù)依賴二級掃描(Full MS/dd-MS2), TopN=1(前1強(qiáng));一級掃描分辨率:70 000;二級掃描分辨率:17 500;歸一化碰撞能:20%、40%、60%;噴霧電壓:3 200 V;離子傳輸管溫度:325 ℃;加熱器溫度:350 ℃;鞘氣(N2)流速:40 Arb;輔助氣(N2)流速:10 Arb。動態(tài)排除:6 s;頂點觸發(fā):2～6 s。24種鎮(zhèn)靜劑藥物的其他質(zhì)譜參數(shù)見表1。

表 1 24種鎮(zhèn)靜劑類藥物的分子式、保留時間、母離子和碎片離子Table 1 Molecular formulas, retention times (RTs), precursor ions and fragment ions of the 24 tranquillizer drugs

表 1 (續(xù))Table 1 (Continued)

圖 1 加標(biāo)鯇魚基質(zhì)溶液中24種鎮(zhèn)靜劑(10 μg/L)的提取離子流色譜圖Fig. 1 Extracted ion chromatograms of the 24 tranquilizer drugs (10 μg/L) spiked in the grass carp matrix solutionNos. 1-24 were the same as that in Table 1.

2 結(jié)果與討論

2.1 色譜條件的優(yōu)化

實驗對比了Waters ACQUITY UPLC?BEH C18色譜柱(100 mm×2.1 mm, 1.7 μm)和Thermo Fisher Accucore RP-MS色譜柱(100 mm×2.1 mm, 2.6 μm)的分離效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn),Waters ACQUITY UPLC?BEH C18色譜柱的粒徑更小,柱效較高,分離效果更好。流動相A選擇0.1%(v/v)甲酸水溶液,流動相B選擇含0.1%(v/v)甲酸的乙腈溶液[12],采用梯度洗脫程序。加標(biāo)鯇魚基質(zhì)溶液中24種鎮(zhèn)靜劑(10 μg/L)的提取離子流色譜圖見圖1。

2.2 質(zhì)譜條件的確定

使用一級質(zhì)譜全掃描加數(shù)據(jù)依賴二級質(zhì)譜掃描方式對選定的質(zhì)量數(shù)(m/z100～1 000)做一級質(zhì)譜全掃描,發(fā)現(xiàn)母離子,其強(qiáng)度達(dá)到設(shè)定閾值(1×106)時,自動觸發(fā)二級質(zhì)譜掃描。在得到母離子精確質(zhì)量數(shù)的同時又得到了二級質(zhì)譜的全掃描信息。采用20%、40%、60% 3種不同歸一化碰撞能對化合物進(jìn)行碎裂,得到一張碎片離子信息豐富的加合圖。進(jìn)一步調(diào)整動態(tài)排除、頂點觸發(fā)和TopN等參數(shù)來獲取較好的碎片離子信息。動態(tài)排除時間對比了6、8和10 s,結(jié)果表明,6 s時24種目標(biāo)物的峰形較好，當(dāng)頂點觸發(fā)為2～6 s、TopN=1時可獲得滿意的二級碎片離子信息和二級質(zhì)譜圖。

圖 2 不同提取溶劑對24種鎮(zhèn)靜劑類藥物回收率的影響Fig. 2 Effects of the different extraction solvents on the recoveries of the 24 tranquillizer drugs

圖 3 不同鹽析劑對24種鎮(zhèn)靜劑類藥物回收率的影響Fig. 3 Effects of different salting-out agents on the recoveries of the 24 tranquillizer drugs

用50%(v/v)甲醇水溶液配制質(zhì)量濃度為100 μg/L的混合標(biāo)準(zhǔn)溶液,在Full MS/dd-MS2(TopN=1)方式下進(jìn)行掃描,確定目標(biāo)物為[M+H]+的準(zhǔn)分子離子峰。依據(jù)目標(biāo)物的分子式和碎片離子信息擬合出理論精確質(zhì)量數(shù)。24種目標(biāo)化合物的母離子、碎片離子等信息見表1。

2.3 樣品前處理條件的優(yōu)化

2.3.1 樣品提取溶劑的選擇

本實驗將10 mL的乙腈、含1%(v/v)氨水的乙腈溶液、乙酸乙酯、叔丁基甲醚、甲醇、含2%(v/v)氨水的乙腈溶液作為樣品提取溶劑,對比了24種鎮(zhèn)靜劑的提取效率(見圖2)。結(jié)果顯示,使用乙腈提取時各目標(biāo)物均可獲得較好的回收率,為進(jìn)一步提高提取效率,實驗發(fā)現(xiàn)使用10 mL乙腈提取兩次的效果更好。

2.3.2 鹽析劑及用量的選擇

前處理過程中加入鹽析劑有利于有機(jī)相與水相的分層,防止樣品中的水分及雜質(zhì)進(jìn)入提取液,從而提高目標(biāo)物的回收率。實驗對比了無水硫酸鎂、無水硫酸鈉和氯化鈉(均4 g)等鹽析劑對目標(biāo)物回收率的影響(見圖3)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),加入無水硫酸鈉時,地西泮、奮乃靜、氯丙嗪、安眠酮等物質(zhì)的回收率明顯偏低;加入氯化鈉或無水硫酸鎂時,24種目標(biāo)物的回收率均較高且差別不大,本實驗選擇更常用的氯化鈉作為鹽析劑。進(jìn)一步對比添加4、5和6 g氯化鈉時的效果,結(jié)果顯示,各目標(biāo)物的添加回收率無顯著性差異(見圖3),因此最終選擇4 g氯化鈉作為鹽析劑。

2.3.3 復(fù)溶液的選擇

有文獻(xiàn)報道可使用50%(v/v)甲醇水溶液[12]和30%(v/v)乙腈水溶液[19]作為濃縮近干后的復(fù)溶液,實驗首先對比了30%(v/v)甲醇水溶液和30%(v/v)乙腈水溶液對目標(biāo)物回收率的影響,結(jié)果顯示,使用30%(v/v)甲醇水溶液的回收率較高。因此，進(jìn)一步對比了體積分?jǐn)?shù)為30%、50%和60%的甲醇水溶液對目標(biāo)物回收率的影響,發(fā)現(xiàn)使用50%(v/v)的甲醇水溶液時,各目標(biāo)物均可獲得滿意的回收率(見圖4)。

圖 4 不同復(fù)溶液對24種鎮(zhèn)靜劑類藥物回收率的影響Fig. 4 Effects of the different reconstitution solutions on the recoveries of the 24 tranquillizer drugs

2.4 線性方程和定量限

逐級稀釋配制不同質(zhì)量濃度(300、200、100、50、25、10、5、2.5、1.0、0.5、0.25、0.125、0.062 5和0.031 25 μg/L)的混合標(biāo)準(zhǔn)工作溶液。在1.5節(jié)的分析條件下,以各化合物的質(zhì)量濃度(x, μg/L)為橫坐標(biāo)、對應(yīng)的峰面積(y)為縱坐標(biāo)建立標(biāo)準(zhǔn)曲線,得到各化合物的線性范圍、線性方程及其對應(yīng)的決定系數(shù)(r2)。結(jié)果顯示，24種鎮(zhèn)靜劑類藥物在各自的范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,r2≥0.996 8(見表2)。

本文對鮮鯇魚、墨魚丸、鯪魚罐頭、鹽制魷魚干、冰凍南美對蝦、面線魚干進(jìn)行了基質(zhì)效應(yīng)(matrix effect, ME)的評估。計算公式為ME=(A-B)/B×100%。其中,A和B分別為目標(biāo)物(10 μg/L)在基質(zhì)匹配標(biāo)準(zhǔn)溶液和50%(v/v)甲醇水溶液中的儀器響應(yīng)值?；|(zhì)效應(yīng)為負(fù)值表示基質(zhì)抑制效應(yīng),正值表示基質(zhì)增強(qiáng)效應(yīng)[23]，具體結(jié)果見表2。在6種基質(zhì)中,24種鎮(zhèn)靜劑類藥物中有41.7%屬于弱基質(zhì)效應(yīng)(-10%≤ME≤10%), 43.8%屬于強(qiáng)基質(zhì)增強(qiáng)效應(yīng)(ME>10%), 14.6%屬于強(qiáng)基質(zhì)抑制效應(yīng)(ME<-10%)。因此，為降低基質(zhì)效應(yīng),更準(zhǔn)確地定量，本文采用基質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)工作液進(jìn)行定量。

高分辨質(zhì)譜通過提取目標(biāo)物的精確質(zhì)量數(shù)來進(jìn)行定量,無法獲取空白樣品的測量值,不能按GB/T 27404-2008《實驗室質(zhì)量控制規(guī)范食品理化檢測》標(biāo)準(zhǔn)通過計算得到測定低限(CL)。同時,因大部分目標(biāo)化合物色譜圖的基線噪聲極低,也不適宜用信噪比來確定方法的定量限(LOQ)[24]。本方法利用空白基質(zhì)做加標(biāo)回收試驗,將滿足回收率要求的最低加標(biāo)濃度點作為方法的定量限。結(jié)果顯示,方法的定量限范圍為0.1～1.0 μg/kg(見表2)。

2.5 回收率與精密度

為驗證方法的準(zhǔn)確度,分類選取有代表性的空白水產(chǎn)及水產(chǎn)加工品基質(zhì)(鮮鯇魚、墨魚丸、鯪魚罐頭、鹽制魷魚干、冰凍南美對蝦、面線魚干)進(jìn)行3個水平的加標(biāo)回收試驗,每個添加水平重復(fù)測定6次,目標(biāo)化合物的回收率為58.9%～122.9%, RSD為0.2%～16.4%(見表S1，詳見http://www.chrom-China.com/UserFiles/File/1710002-SI.pdf)。

2.6 實際樣品檢測

用建立的方法對購買的70份水產(chǎn)及水產(chǎn)加工品進(jìn)行篩查,其中50%為鮮活水產(chǎn)品,包括桂魚、鯽魚、青口、沙蝦、白貝、北極貝、細(xì)足躉、丁桂魚、瓜子斑、明蝦、老虎仔魚、白貝、羅氏沼蝦、全殼貽貝、鯪魚、瀨尿蝦、羅非魚、面線魚、鯇魚、肉蟹、大魚頭和蘭尾對蝦等35個樣品。結(jié)果表明,在瀨尿蝦中檢出異丙嗪,含量為0.977 μg/kg;在某魚罐頭樣品中檢出安眠酮,含量為1.039 μg/kg(見圖5)。安眠酮易通過胎盤屏障導(dǎo)致畸胎，通過乳汁引起新生兒昏睡，通過血腦屏障導(dǎo)致中樞神經(jīng)抑制[25]，長期攝入殘留安眠酮的動物產(chǎn)品,人體可產(chǎn)生耐藥性[26]。在農(nóng)業(yè)部公告第193號中,安眠酮被明確列入《禁用清單》。水產(chǎn)加工品中檢出鎮(zhèn)靜劑的原因可能是:一、環(huán)境因素,如養(yǎng)殖水被污染;二、養(yǎng)殖戶誤用含有鎮(zhèn)靜劑的飼料;三、在養(yǎng)殖和運(yùn)輸過程中的人為添加。

表 2 24種鎮(zhèn)靜劑類藥物的線性范圍、線性方程、決定系數(shù)、基質(zhì)效應(yīng)和定量限(n=6)Table 2 Linear ranges, linear equations, determination coefficients (r2), matrix effects (MEs) and LOQs of the 24 tranquillizer drugs (n=6)

表 2 (續(xù))Table 2 (Continued)

表 2 (續(xù))Table 2 (Continued)

y: peak area;x: mass concentration, μg/L.

圖 5 陽性樣品中安眠酮的提取離子流色譜圖和二級質(zhì)譜圖Fig. 5 Extracted ion chromatograms and MS2 spectrum of methaqualone in the positive sample a. extracted precursor ion chromatogram in Full MS mode; b. extracted precursor ion chromatogram in Full MS2 mode; c. MS2 spectrum.

3 結(jié)論

本研究通過對樣品前處理條件及儀器參數(shù)的優(yōu)化,建立了UPLC-Q-Orbitrap HRMS測定水產(chǎn)及水產(chǎn)加工品中24種鎮(zhèn)靜劑類藥物的分析方法。該方法操作簡單,靈敏度高,準(zhǔn)確可靠,適用于日常對大批量水產(chǎn)及水產(chǎn)加工品中多種鎮(zhèn)靜劑類藥物的快速篩查及確證。

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