李 菲 趙春陽 楊立超 姜明燕△

銀屑病是一種普遍的慢性炎癥性皮膚疾病，典型的臨床癥狀為皮膚出現(xiàn)紅色的鱗屑，伴有不同程度的瘙癢，容易發(fā)生在頭部及四肢，嚴(yán)重影響患者的身心健康[1]。銀屑病在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率為0.1%～3%，各種族間存在差異，其中白種人的發(fā)病率高于亞洲人[2]。我國(guó)在1984年進(jìn)行了一次銀屑病調(diào)查，發(fā)現(xiàn)其患病率約為0.12%，且北方高于南方[3]。2008年丁曉嵐等人對(duì)我國(guó)六省市銀屑病患者進(jìn)行調(diào)查，患病率上升到0.47%[4]。

目前關(guān)于銀屑病的發(fā)病機(jī)制尚無定論，已知的相關(guān)因素有遺傳、環(huán)境和免疫等，臨床上傳統(tǒng)的治療方案有甲氨蝶呤、環(huán)孢素、阿維A以及光化療法等，但存在明顯的毒副作用，如致畸、肝腎及骨髓毒性等[5]。筆者發(fā)現(xiàn)中藥苦參治療銀屑病的臨床報(bào)道越來越多，其與傳統(tǒng)治療藥物聯(lián)用可以有效緩解銀屑病患者的癥狀并提高有效率。由于所納入研究的樣本數(shù)量有限，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)也有一定差異，因此本研究對(duì)目前已發(fā)表的關(guān)于苦參類制劑治療銀屑病RCTs研究進(jìn)行meta分析，以期獲得有關(guān)中藥苦參類制劑治療銀屑病的臨床療效和安全性的最佳證據(jù)，并為臨床用藥提供一定指導(dǎo)。

材料與方法

1.文獻(xiàn)檢索和檢索詞

檢索Pubmed、Web of Science以及知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)，收集國(guó)內(nèi)外發(fā)表關(guān)于苦參類中藥制劑治療銀屑病的臨床對(duì)照試驗(yàn)研究。以“苦參”、“銀屑病”、“牛皮癬”為中文檢索詞，以“kushen”、“sophora”、“psoriasis”為英文檢索詞，進(jìn)行手工檢索。檢索時(shí)間為從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2016年12月31日。

2.研究方法

(1)文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：公開發(fā)表的臨床隨機(jī)對(duì)照研究；②研究對(duì)象：臨床明確診斷的銀屑病患者，年齡、性別、種族及銀屑病類型等不限；③干預(yù)措施：對(duì)照組采用阿維A膠囊、雷公藤多苷片、NB-UVB、胸腺五肽、內(nèi)服中藥等治療方案，試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上合并使用了苦參類藥物制劑，使用劑量及療程不限；④結(jié)局指標(biāo)：必須包含總有效率。根據(jù)患者治療前后銀屑病面積與嚴(yán)重程度指數(shù)(psoriasis area and severity index,PASI)進(jìn)行評(píng)分，療效指數(shù)(%)=(治療前PASI評(píng)分-治療后PASI評(píng)分)/治療前PASI積分×100%，痊愈為≥90%，顯效為60%～89%，好轉(zhuǎn)為20%～59%，無效為<20%或皮損無變化，其中痊愈和顯效視為有效，則總有效率=[(痊愈數(shù)+顯效數(shù))/總例數(shù)×100%]。

(2)文獻(xiàn)的排除標(biāo)準(zhǔn)

①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②研究對(duì)象為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或機(jī)制研究；③無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)或不包含結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)；④試驗(yàn)組還聯(lián)合了其他的治療藥物；⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

(3)文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩名研究者獨(dú)立采用改良的JADAD質(zhì)量評(píng)分表對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[6]，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：①描述隨機(jī)序列產(chǎn)生方法及是否恰當(dāng)；②描述隨機(jī)分配方案及是否被很好的隱藏；③是否使用盲法及是否恰當(dāng)；④是否有失訪和退出人數(shù)及是否進(jìn)行相關(guān)描述。

(4)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

兩名研究者獨(dú)立提取文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)，包括樣本量、性別、年齡、試驗(yàn)組/對(duì)照組治療方案、療程、結(jié)局指標(biāo)。采用State14.0軟件對(duì)提取的最終數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)算合并后比值比OR及95%CI，文獻(xiàn)間的異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)，若P>0.05則說明研究間不具有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，分析結(jié)果用森林圖表示。采用漏斗圖分析潛在的發(fā)表性偏倚。

結(jié) 果

按照檢索詞，檢索出311篇文獻(xiàn)，嚴(yán)格按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入15篇符合要求的RCTs研究，流程見圖1，累計(jì)包含1332例病例，包括伍用苦參組(試驗(yàn)組)683例，對(duì)照組649例。納入文獻(xiàn)整體質(zhì)量能夠達(dá)到系統(tǒng)評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)。15篇文獻(xiàn)涵蓋6種不同的苦參類制劑，分別為苦參素片4篇[7-10]，苦參素膠囊3篇[11-13]，苦參素注射液2篇[14-15]，復(fù)方苦參注射液3篇[16-19]，苦參堿葡萄糖注射液1篇[20]及苦參湯藥浴2篇[21-22]，所納入文獻(xiàn)的具體信息見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 系統(tǒng)評(píng)價(jià)中納入文獻(xiàn)的具體信息

1.總有效率的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果

通過對(duì)15篇文獻(xiàn)的整體分析，發(fā)現(xiàn)各研究間具有良好的同質(zhì)性(I2=0%,P=0.63)，因此采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組和對(duì)照組在療效方面具有顯著性差異(OR=3.73,95%CI=2.81～4.95,P<0.05)，如圖2。

圖2 比較聯(lián)用苦參組與對(duì)照組總有效率

(1)劑型亞組分析

15篇文獻(xiàn)共涵蓋6種劑型，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示各亞組中試驗(yàn)組的有效率均顯著高于對(duì)照苦參素膠囊組(P<0.05)，如圖3，其中發(fā)現(xiàn)苦參素膠囊試驗(yàn)組的療效差異更明顯(OR=6.25,95%CI=2.96～13.22)。

(2)基礎(chǔ)治療方案亞組分析

15篇文獻(xiàn)中對(duì)照組所采用的基礎(chǔ)治療方案有一定差異，因此將其分為5類，包括阿維A組9篇[7-12,14,18,20]、內(nèi)服中藥組2篇[15,21]、NB-UVB組2篇[13,22]、雷公藤多苷片組1篇[16]、胸腺五肽注射液聯(lián)用美能組1篇[17]。采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示各亞組中試驗(yàn)組相對(duì)于對(duì)照組均有顯著性差異(P<0.05)，如圖4。

2.安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果

8篇文獻(xiàn)進(jìn)行了不良反應(yīng)的報(bào)道[7,9-12,18,20,22]，包括口干、胃腸道反應(yīng)以及皮膚干燥瘙癢等，均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。分析發(fā)現(xiàn)各文獻(xiàn)間具有良好的同質(zhì)性(I2=0%,P=0.76)，因此采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組和對(duì)照組在不良反應(yīng)方面具有顯著性差異(OR=0.58,95%CI=0.39～0.85,P<0.05)，如圖5。

3.偏倚分析

根據(jù)漏斗圖分析，研究聯(lián)用苦參類制劑對(duì)治療銀屑病總有效率的影響，檢驗(yàn)結(jié)果未見明顯發(fā)表偏倚，如圖6。

圖3 劑型亞組分析結(jié)果

圖4 基礎(chǔ)治療亞組分析結(jié)果

圖5 比較聯(lián)用苦參組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率

討 論

本研究共納入15篇文獻(xiàn)，收集了目前國(guó)內(nèi)發(fā)表的關(guān)于伍用中藥苦參類制劑治療銀屑病的RCT研究，結(jié)果顯示，聯(lián)用苦參類制劑治療銀屑病患者的總有效率顯著高于對(duì)照組(OR=3.73,95%CI=2.81～4.95,P<0.05)，提示加用苦參類制劑對(duì)治療銀屑病有積極的臨床意義。進(jìn)一步亞組分析結(jié)果顯示，6種苦參類制劑及5種基礎(chǔ)治療方案的療效均顯著高于相應(yīng)的對(duì)照組(P<0.05)，其中發(fā)現(xiàn)苦參素膠囊組的療效差異更明顯。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，苦參類制劑也具有較高的安全性，伍用苦參類制劑的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(OR=0.58,95%CI=0.39～0.85,P<0.05)。

經(jīng)研究證實(shí)，中藥苦參具有抗病原微生物、抗腫瘤及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的作用[23-24]。有文獻(xiàn)觀察到氧化苦參堿可降低銀屑病小鼠模型中IL-2、TNF-α的水平，同時(shí)升高IL-10的水平，進(jìn)而抑制炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)和表皮細(xì)胞的增殖，以達(dá)到治療銀屑病的目的[25]。系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果也證實(shí)了伍用苦參類制劑在臨床治療銀屑病具有良好效果。對(duì)苦參和其他中藥制劑治療銀屑病體內(nèi)及體外的相關(guān)免疫學(xué)分子機(jī)制有待于今后的研究深入探討。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于所納入文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并首次系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析中藥苦參類制劑伍用其他治療手段對(duì)治療銀屑病的療效及安全性。同時(shí)本研究也具有一定的局限性，包括：(1)15篇文獻(xiàn)雖均稱隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但未具體描述隨機(jī)選取樣本的過程及隨機(jī)分配方案的隱藏過程，文獻(xiàn)提供信息不足。(2)納入標(biāo)準(zhǔn)中，并未對(duì)銀屑病的類型作要求，但最終所納入文獻(xiàn)大多為尋常型銀屑病，只有王娟考察的紅皮型銀屑病[17]，因此還需更多的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果的出現(xiàn)，進(jìn)而完善對(duì)其他類型的銀屑病療效及安全性的考察。(3)苦參作為傳統(tǒng)中醫(yī)藥目前應(yīng)用其治療銀屑病的研究多來自中國(guó)，本研究納入文章的研究人群均來自中國(guó)，可能存在一定的地域差異，在結(jié)果外推時(shí)應(yīng)慎重。因此，苦參制劑對(duì)于銀屑病治療效果也有待于其他國(guó)家和地區(qū)的研究加以評(píng)價(jià)。

綜上所述，聯(lián)用苦參類制劑治療銀屑病可以顯著提高療效，且安全性較高，肯定了苦參類制劑治療銀屑病的臨床作用，值得臨床推廣應(yīng)用。

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