史玉雪　陳衛(wèi)昌

蘇州大學附屬第一醫(yī)院消化科(215000)

原發(fā)性十二指腸腺癌(primary duodenal adenocarcinoma, PDA)是起源于十二指腸黏膜腺體上皮且除外Vater壺腹部、膽總管下段和胰頭部的惡性腫瘤。PDA占所有胃腸道惡性腫瘤的1%以下，占全部小腸惡性腫瘤的30%～45%[1-2]。與結直腸癌相比，由于受到散在的小樣本和單一機構研究的限制，通常將PDA包含在壺腹部周圍癌或小腸腺癌的研究中，目前國內外對該病的發(fā)病機制、自然病程、最佳治療策略和預后情況尚無統(tǒng)一共識[3]。本文就PDA的流行病學、危險因素、診治和預后的研究進展作一綜述。

一、流行病學

自20世紀60年代以來，PDA的發(fā)病率較小腸腫瘤的其他組織學類型或其他解剖位置有明顯上升的趨勢。美國國家癌癥數據庫的統(tǒng)計研究顯示，美國所有小腸惡性腫瘤的發(fā)病率從1973年的11.8/106增至2004年的22.7/106[4]。法國的研[5]亦顯示小腸惡性腫瘤的發(fā)病率逐年升高，主要是由于十二指腸腫瘤的增加，其中以PDA最為多見。瑞典癌癥登記數據庫顯示1960—2009年十二指腸腫瘤的發(fā)病率增加了三倍以上(從1.6/106增至5.4/106)，其中PDA的上升趨勢最為顯著(從0.7/106增至4.2/106)。

二、病因和危險因素

PDA的確切病因至今尚不清楚。十二指腸長度僅占小腸總長度的不足10%，卻是小腸惡性腫瘤的好發(fā)部位，可能是十二指腸富含膽汁，為大部分物質開始消化的部位，因此，攝入的致癌物質在十二指腸中濃度相對較高[1]。腸道細菌也可使膽汁脫羥基化形成脫氧膽酸和石膽酸，基于實驗和觀察性流行病學研究，脫氧膽酸可能是潛在的腫瘤啟動子。有文獻表明膽汁中的膽酸在腸液和細菌的作用下可形成具有致癌作用的膽蒽和甲基膽蒽等產物。此外，癌變也可能與胃液、膽汁和胰液的分泌紊亂有關[6]。

小腸腺癌與結直腸腺癌可能存在共同的環(huán)境危險因素。已有研究發(fā)現大量乙醇攝入(>80 g/d)、吸煙、不良飲食習慣如長期大量攝入糖類、精細碳水化合物、紅肉、腌制熏制食物會增加小腸腺癌發(fā)生的風險；相反，攝入魚、水果和蔬菜可能是保護因素[7-8]。然而，大多數PDA的發(fā)生機制與目前已知的致病因子無關。

目前有報道證實諸多遺傳性疾病與PDA的發(fā)生有一定的關系。如家族性腺瘤性息肉病(FAP)、遺傳性非息肉病性結腸直腸癌(HNPCC)、Peutz-Jeghers綜合征。其他如家族性多發(fā)性結腸息肉-骨瘤-軟組織瘤綜合征(Gardner綜合征)、神經纖維瘤?、裥?Von Recklinghausen綜合征)、Lynch綜合征、囊腫性纖維化病、息肉病如絨毛狀和腺瘤性息肉等可能與PDA的發(fā)生有關[9-11]。

三、臨床特點

PDA早期起病隱匿，診斷困難，常誤診為慢性胃炎、消化性潰瘍和膽管疾病。臨床表現與病程和腫瘤部位有關，常表現為消化道非特異性癥狀，早期以腹痛最為常見，可占50%以上[6]。PDA的腫瘤生長速度快，阻塞腸腔可引起頻繁惡心、嘔吐、腹脹的腸梗阻癥狀。貧血和消化道出血也較常見。腫瘤晚期、病程長的PDA患者會伴有體質量減輕，進行性體質量下降常預示治療效果不佳。PDA患者腹部腫塊少見，部分病例可捫及右上腹包塊。黃疸多見于乳頭部腫瘤，可因腫瘤壞死、脫落而使黃疸波動，且伴有腹痛，這有別于胰頭癌常見的進行性加重的無痛性黃疸[12]。

四、術前診斷

1. 內鏡檢查：十二指腸鏡是診斷PDA的主要輔助檢查，可直接觀察病變部位、范圍、形態(tài)，并可取活檢行組織病理學檢查，進行定位和定性診斷。但十二指腸呈C字走行，內鏡到達十二指腸水平段和升段的技術要求較高，故此部位腫瘤易漏診，且內鏡無法通過狹窄的腸段，不能觀察遠段腸管的侵犯情況，同時無法評估腸管外侵犯范圍和淋巴結腫大情況以及有無遠處臟器轉移。

膠囊內鏡是一種非侵入性檢查，通過無線內鏡裝置觀察腸壁內病理改變，獲取胃腸道影像學資料，操作方便，合理利用膠囊內鏡可提高十二指腸第3、4段腫瘤的確診率。但膠囊存在于腸腔狹窄處滯留的風險，且無法判斷腸壁和腸腔外病理改變，易遺漏微小病灶。

經內鏡逆行胰膽管造影術(ERCP)能直視十二指腸乳頭并鉗取病變組織行病理學檢查，可明確診斷并指導治療，在十二指腸乳頭癌的診斷和姑息治療中具有重要意義。韓巖智等[13]報道的39例十二指腸乳頭癌患者中，ERCP確診率可達100%。但ERCP為有創(chuàng)檢查，可能引起急性胰腺炎、出血、穿孔等并發(fā)癥。此外，ERCP無法確定腫瘤局部淋巴結轉移和遠處轉移情況。

內鏡超聲(EUS)可對腫瘤起源層次、淋巴結腫大和血管侵犯情況進行準確判斷，可與侵犯十二指腸的外源性腫瘤相鑒別，聯(lián)合細針穿刺病理學檢查可提高確診率。

2. 影像學檢查：多層螺旋CT(MSCT)在十二指腸惡性腫瘤診斷和鑒別診斷中具有重要價值，其定位準確，能全面觀察腫瘤的形態(tài)、密度、腫瘤強化特點、腸管及其周圍結構的受侵范圍，并能對有無腹膜后和腹腔淋巴結腫大、遠處轉移作出比較全面的評價，有助于腫瘤分期和術前評估，也是術后隨訪的重要檢查手段。但腫瘤病灶較小、形態(tài)較規(guī)則時，與十二指腸腺瘤或息肉較難鑒別，需結合內鏡、病理等檢查結果進行判定[14]。

與MSCT相比，磁共振成像(MRI)具有良好的軟組織分辨率、多角度、多參數成像、無輻射等優(yōu)勢，尤其隨著MR技術迅速發(fā)展，如高性能線圈的問世、快速成像序列的應用，使MRI在十二指腸腫瘤診斷中具有明顯優(yōu)勢。MRI可顯示十二指腸各段走行和腸壁情況、是否侵犯膽管、胰腺、合并淋巴結腫大或遠處轉移，有助于定性診斷[15]。MRI聯(lián)合磁共振胰膽管造影(MRCP)還可顯示腸腔內充盈缺損以及腫瘤引發(fā)胰膽管擴張的形態(tài)和程度，從而提高十二指腸乳頭部腫瘤的診斷率[16]。

正電子發(fā)射斷層掃描/計算機斷層掃描(PET/CT)是近年迅速發(fā)展起來的一種融合功能代謝與解剖形態(tài)的顯像技術。PET/CT是全身惡性腫瘤的一種篩查方法，可顯示腸腔狹窄、腸壁增厚、占位病變以及周圍淋巴結腫大和遠處轉移，但因檢查費用昂貴，臨床應用較少。

X線上消化道造影常作為基本篩查手段，可動態(tài)觀察腸管蠕動情況，鑒別器質性和功能性狹窄，其影像學表現為十二指腸腔內充盈缺損，腸壁僵硬，蠕動消失，黏膜皺襞變形破壞。但因其他輔助診斷技術的發(fā)展，目前該檢查已較少在臨床開展。

腹部B超檢查對十二指腸癌的診斷率較低，特別是對于直徑<2 cm的腫瘤，易受到胃腸道氣體的影響，但作為一種價廉的無創(chuàng)傷檢查，可發(fā)現晚期腫塊大致范圍、膽胰管擴張等征象，在病例篩選和晚期肝轉移病例的診斷中仍有一定作用。

五、治療方式

1. 手術治療：對于腫瘤分期較早的PDA患者，手術切除是最佳的治療方式，但對手術方式和手術切除程度一直存在爭議。部分學者認為無論腫瘤位置，胰十二指腸切除術(PD)適用于所有PDA，以確保實現陰性切緣和足夠的區(qū)域性淋巴結清掃。然而，節(jié)段十二指腸切除術(SR)也是一種安全有效的原發(fā)性十二指腸腫瘤的手術方式，十二指腸球部、水平部和升部腫瘤可在沒有周圍器官浸潤和實現陰性切緣的情況下行SR[17-18]。大多數研究發(fā)現兩種手術方式的生存率無明顯差異，但結果可能會受到小樣本和回顧性研究的限制[12,19-20]。Cloyd等[20]對1988—2010年的1 611例PDA患者臨床資料的回顧性研究表明，根治性切除和更多的淋巴結清掃并不能更好地改善患者生存情況。雖然在某些情況下，由于技術原因可能需行PD，但只要可獲得陰性切緣，SR也是一個合適的手術方式。

在腫瘤已發(fā)生遠處轉移的背景下，除腸梗阻、穿孔或不受控制的大出血等緊急情況外，不推薦行原發(fā)性腫瘤切除術。姑息性手術可緩解腸道、膽管梗阻和緩解疼痛，提高患者的生存質量。腸道梗阻的手術干預包括胃空腸吻合術或十二指腸空腸吻合術，膽管梗阻手術通常涉及膽腸吻合術。對于尚未行手術探查但需要緩解腸內或膽管梗阻的患者，如在技術上可行，內鏡下放置十二指腸和膽管支架可避免剖腹術。

2. 內鏡治療：隨著內鏡技術的快速發(fā)展，對十二指腸黏膜內癌且無周圍淋巴結轉移的早期PDA患者，內鏡下黏膜切除術(EMR)和內鏡黏膜下剝離術(ESD)可作為有效的治療方式，能更多地保留原有的解剖結構，提高患者的生存質量。由于十二指腸腸腔狹窄，腸壁薄弱，內鏡治療易發(fā)生穿孔、出血等并發(fā)癥，故必須由具備高超內鏡技術的醫(yī)師進行充分評估和操作。分化程度低的腺癌進展較快，發(fā)現時多有轉移，若內鏡切除的病理標本提示黏膜下層累及、淋巴血管浸潤或切緣陽性，則必須接受外科手術根治。

3. 輔助治療

①放化療：迄今為止，由于缺乏隨機對照試驗，PDA的標準化療方案尚未確立，化療的有效性和最佳方案仍在研究中。既往的回顧性研究[3,21-22]發(fā)現術后輔助放化療并不能明顯改善患者的生存期。但由于納入的接受輔助治療的患者往往分期較晚，因此無法確定輔助治療是否可改善預后。Ecker等[22]納入了基于國家癌癥數據庫(NCDB)的1 244例十二指腸腺癌患者，分析輔助放化療與輔助化療對切除術后患者生存率的影響，結果表明聯(lián)合放療并不能明顯提高總體生存率，但可有助于局部控制。故輔助放療的作用還需更多的前瞻性研究來評估。

對于具有高復發(fā)風險如淋巴結轉移的患者，目前治療多采取完全切除原發(fā)腫瘤和局部相關淋巴結清掃，術后再輔以化療的方式，化療多采用類似于胃癌或結腸癌的基于氟尿嘧啶和鉑類的化療方案[3,23-24]。一項多中心、Ⅲ期隨機對照試驗結果表明，僅接受PD組與聯(lián)合輔助化療組PDA患者的中位生存期無明顯差異，但多因素回歸分析顯示輔助化療可改善患者總生存期(HR=0.75， 95% CI： 0.57～0.98)[25]。

②分子靶向治療：PDA相關蛋白或基因可能是潛在的治療靶點，但分子生物學水平的研究較少。有研究表明，小腸腺癌的分子改變更接近于結直腸癌的分子改變，而非胃癌，如p53突變、KRAS和BRAF基因突變、DNA錯配修復基因失活、β-聯(lián)蛋白活性增加、血管內皮生長因子-A(VEGF-A)和表皮生長因子受體(EGFR)異常表達。針對VEGF途徑或EGFR途徑的靶向治療尚未進行評估，但在小腸腺癌中可觀察到VEGF-A和EGFR過表達。相關Ⅰ期和Ⅱ期研究目前正評估這些靶向治療的安全性和有效性[26]。

六、影響預后的因素

對影響PDA術后復發(fā)轉移的危險因素目前仍有爭議，以往研究提示腫瘤大小、術后切緣狀態(tài)、浸潤深度、血管神經侵犯、淋巴結轉移、胰腺浸潤、術前CEA水平、CA19-9水平等是評估患者預后的主要因素，但尚無明確定論[20-21]。多項文獻表明淋巴結轉移是影響PDA患者根治術后最重要的獨立危險因素[21,27-28]。

七、結語

PDA雖然少見，但總體預后不佳。由于缺乏特異性臨床表現，可聯(lián)合多種手段進行診斷。對需接受手術治療的患者，可根據腫瘤部位選擇PD或SR的手術方式。淋巴結侵犯可能是影響PDA患者預后最重要的不良因素，因此應進行廣泛的淋巴結清掃術。對于高復發(fā)風險患者，如伴有周圍器官侵犯等，應考慮基于氟尿嘧啶和鉑類的化療方案，放療的療效需進一步評估。早發(fā)現、早診斷和早治療對改善PDA患者的臨床預后至關重要，但目前仍面臨巨大挑戰(zhàn)，因此需要更多機構和前瞻性研究來制定有效的診療策略。