董 雨，沈?yàn)t然，黨旖旎，張國新，朱 宏

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科，江蘇 南京 210029

食管癌是中國第三大常見癌癥，同時(shí)也是第四位引起腫瘤死亡的癌癥[1]，目前病因仍不明確，考慮與食物粗糙、飲酒、吸煙、遺傳及食管炎等因素有關(guān)。許多食管鱗狀細(xì)胞癌(以下簡(jiǎn)稱鱗癌)的患者都有嚴(yán)重的吸煙和飲酒史，腺癌患者更易肥胖和患胃食管反流病。食管癌的主要組織學(xué)類型為腺癌和鱗癌[2]，全球范圍內(nèi)，鱗癌多發(fā)于亞洲東部和非洲的東南部[3-4]，且好發(fā)于食管中段，而腺癌則多發(fā)生在食管遠(yuǎn)端。在我國鱗癌更常見，比例超過90%，且食管癌發(fā)病地區(qū)差異明顯，高發(fā)區(qū)與周邊相對(duì)低發(fā)區(qū)形成鮮明對(duì)比，構(gòu)成我國食管癌最典型的流行病學(xué)特征[5]。傳統(tǒng)上，腺癌和鱗癌都是通過外科手術(shù)切除治療[6]。然而，即使是病灶被完整切除的患者，或經(jīng)包括手術(shù)、化療、放療和放化療聯(lián)合在內(nèi)的多方法聯(lián)合治療，食管癌預(yù)后仍然很差[7]，總體5年生存率不足20%[5]。因此，我們需要不斷的研究關(guān)于食管癌的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，以尋求新的診治方法。

人體胃腸道微生態(tài)是最復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)之一，人體的胃腸道菌群構(gòu)成一個(gè)龐大、復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，參與物質(zhì)代謝、促進(jìn)機(jī)體免疫系統(tǒng)的發(fā)育和抑制病原菌定植等生理作用。人體腸道菌群數(shù)量為1 014個(gè)，是人類細(xì)胞總數(shù)的10倍，被稱為人類的第二套基因組[8]。胃腸道菌群與宿主處于共生的狀態(tài)，對(duì)宿主發(fā)揮著重要的生理功能[9]。正常的腸道微生物群在宿主營養(yǎng)代謝、藥物代謝、維護(hù)腸道黏膜屏障結(jié)構(gòu)完整性、免疫調(diào)節(jié)和防護(hù)病原體等方面具有特定的功能[10-14]。目前腸道菌群也被證明在人體健康和疾病方面起著至關(guān)重要的作用，其中包括消化道腫瘤[15]。有研究[16-20]表明，人類腸道菌群可以通過破壞DNA、激活致癌信號(hào)傳導(dǎo)途徑、產(chǎn)生腫瘤促進(jìn)代謝物和抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)來影響消化道腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。胃腸道微生物群可以通過合理的抗生素、益生菌和益生元制劑的方式進(jìn)行改良[21-23]，使得人類對(duì)癌癥和微生物群落之間的關(guān)系有了更好的了解，這為胃腸腫瘤的治療方法提供了新的可能，本文就食管癌發(fā)生、發(fā)展各階段與微生態(tài)的相關(guān)研究作一概述。

1 健康食管與微生態(tài)

關(guān)于對(duì)食管內(nèi)微生物群的研究，可以追溯到1980年代早期，證明食管內(nèi)并不只是存在口腔吞咽或胃食管反流得來的微生物群[23-24]。近年來，關(guān)于健康個(gè)體微生物群組成的相關(guān)知識(shí)已經(jīng)通過基于宏基因組學(xué)方法的研究得到了進(jìn)展。然而，與胃腸道相比，食管內(nèi)獲取樣本的困難限制了食管菌群的研究數(shù)量[25]。研究發(fā)現(xiàn)，食管菌群內(nèi)以鏈球菌為主[26]，同時(shí)存在其他細(xì)菌如普氏菌、梭形桿菌、韋榮球菌、孿生球菌、顆粒鏈菌[27-28]。曾有觀點(diǎn)認(rèn)為：食管菌群主要起源于口腔[26]，然而，WADE等[29]研究發(fā)現(xiàn)，食管微生物群中還存在不同于口腔菌群的微生物成分，提示食管遠(yuǎn)端存在自己獨(dú)特的微生態(tài)群，表明微生物群落在不同的兩個(gè)身體部位發(fā)生的適應(yīng)性變化。

2 反流性食管炎及Barrett食管與微生態(tài)

胃食管反流病是目前所知的引起B(yǎng)arrett食管的一個(gè)很重要的因素，進(jìn)一步可以發(fā)展成食管腺癌。胃食管反流病中，根據(jù)反流物是否導(dǎo)致食管黏膜糜爛、潰瘍，進(jìn)一步可分成反流性食管炎和非糜爛性反流病。反流性食管炎經(jīng)過非正常愈合后，食管下段的復(fù)層鱗狀上皮被化生的單層柱狀上皮所替代，成為Barrett食管[5]，0.5%～1%的胃食管反流病患者最終發(fā)展為食管腺癌[30]。

YANG等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，人類食管遠(yuǎn)端有自己獨(dú)特的微生物群，在炎癥和化生過程中會(huì)被擾亂。這項(xiàng)研究使用16S rRNA基因檢測(cè)食管微生態(tài)群落，并確定了Ⅰ型和Ⅱ型微生物組群，Ⅰ型微生物組主要由革蘭陽性菌的厚壁菌屬主導(dǎo)，Ⅱ型主要由革蘭陰性菌形成(53%Ⅱ型vs15%Ⅰ型)，其中最具代表性菌屬有菌類桿菌、變形桿菌、梭菌和螺旋菌屬[30]。Ⅱ型微生物群與反流性食管炎及Barrett食管具有明顯相關(guān)性，即占主導(dǎo)地位的菌群由革蘭陰性變?yōu)楦锾m陽性菌，提示菌群失調(diào)在疾病發(fā)生過程中起了一定作用[30]。研究表明，Ⅱ型微生物群可通過途徑一：產(chǎn)生免疫活性成分，比如脂溶糖 (LPS)，它可以激活NF-κB這條經(jīng)典的炎癥信號(hào)通路，在反流性食管炎及Barrett食管患者食管中均可檢測(cè)出NF-κB信號(hào)因子的表達(dá)升高，NF-κB激活可引起炎癥因子例如IL-1β、IL-6、IL-8和 TNF-α表達(dá)增加[31]；或途徑二：激活誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(iNOS)，iNOS的激活降低了食管下括約肌蠕動(dòng)頻率，長期會(huì)增加患食管癌的風(fēng)險(xiǎn)[30]。在反流性食管炎患者的食管中，LEBEL-BINAY等[32]檢測(cè)出一種新的主導(dǎo)菌群：簡(jiǎn)明彎曲桿菌，這種細(xì)菌與上皮細(xì)胞分泌IL-18密切相關(guān)，進(jìn)而影響消化道腫瘤患者的預(yù)后。ALEVTINA等[31]的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，Barrett食管中菌群以鏈球菌和普氏菌為主，這兩種菌又與腰臀比和食管裂孔疝長度有關(guān)，是已知的兩個(gè)食管腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素。在反流性食管炎和Barrett食管中，微生物的改變可能導(dǎo)致免疫活性的增強(qiáng)，進(jìn)而引起慢性炎癥，最終導(dǎo)致食管腺癌[30]。綜上所述，食管菌群在正常食管、反流性食管炎和Barrett食管之間存在差異，從而支持食管病變與菌群群落的特征有關(guān)。

3 食管腺癌與微生態(tài)

食管腺癌在我國食管癌中所占比例小，僅1.2%～6.5%[33]。目前已知的與食管腺癌發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素為反流性食管炎[34]、幽門螺桿菌感染率的下降[35]、吸煙[36]、肥胖及飲食習(xí)慣[37]。Barrett食管是食管腺癌的主要癌前病變，一般從Barrett食管進(jìn)展到食管腺癌的時(shí)間大約為5年[37]，口服抗氧化劑、食用新鮮水果蔬菜可能降低Barrett食管發(fā)病率，進(jìn)而減少食管腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[38]。

YAGHOOBI等[35]研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌可能通過影響B(tài)arrett食管的發(fā)展從而降低食管腺癌的發(fā)生率。具體的機(jī)制之一是，在IL-1b表達(dá)升高的個(gè)體中，幽門螺桿菌通過抑制壁細(xì)胞功能和(或)引起萎縮性胃炎，進(jìn)而使胃酸分泌減少，而胃酸過多被認(rèn)為是加重反流性食管炎的原因之一[39]。其他作用可能包括胃內(nèi)激素相互作用的變化及由幽門螺桿菌的消失引起的T細(xì)胞群數(shù)量的變化[39]。機(jī)制二：由于幽門螺桿菌的消失而引起的胃微生態(tài)菌群的改變，進(jìn)而導(dǎo)致了胃酸反流相關(guān)的食管腺癌[39]。在感染與未感染幽門螺桿菌的不同個(gè)體中，胃腸道微生態(tài)菌落結(jié)構(gòu)有顯著不同，這似乎表明幽門螺桿菌可以改變鄰近組織的患癌風(fēng)險(xiǎn)。BLACKETT等[40]研究發(fā)現(xiàn)，在反流性食管炎發(fā)展至食管腺癌過程中最主導(dǎo)的變化是彎曲桿菌定植于被反流侵蝕的食管，并逐漸取代正常菌群，提示反流性疾病向腺癌的進(jìn)展可能是由于宿主體內(nèi)的微生物環(huán)境發(fā)生主動(dòng)改變，而不是因?yàn)樯掀ぜ?xì)胞性質(zhì)改變后引起的微生物群落的被動(dòng)遷移。綜上所述，幽門螺桿菌的感染將引起胃內(nèi)微生態(tài)結(jié)構(gòu)的變化，進(jìn)而影響腫瘤的發(fā)生。另外有研究[41]發(fā)現(xiàn)，與正常組織相比，食管的癌性組織中齒垢密螺旋體、輕型鏈球菌及咽峽炎鏈球菌數(shù)量明顯增多，這些病原體通過細(xì)胞因子誘發(fā)炎癥，可能進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。

4 食管鱗狀細(xì)胞癌與微生態(tài)

在我國，鱗癌是食管癌最常見的組織學(xué)類型，比例超過90%。食管鱗狀上皮不典型增生是鱗癌的癌前病變[42]。上世紀(jì)70年代中國提出了這樣一種假設(shè)：食管鱗癌的發(fā)生與較差的口腔衛(wèi)生習(xí)慣或牙齒脫落有關(guān)[43]。近年來，來自中國[44]、印度[45]、伊朗[46]、拉丁美洲[47]和日本[48]等食管癌高發(fā)地區(qū)的研究證實(shí)了較差的口腔環(huán)境確實(shí)與鱗癌有關(guān)。在鱗癌患者唾液中，微生態(tài)多樣性較正常人及有異型增生個(gè)體減少[43]，伯克氏菌、卡托菌、棒桿菌、羊肚菌、消化球菌、心桿菌數(shù)量均有明顯減少[43]。最近，GAO等[49]在研究鱗癌發(fā)病機(jī)理時(shí)發(fā)現(xiàn)，一種會(huì)引起口腔鱗狀細(xì)胞癌的特定細(xì)菌牙齦卟啉單胞菌，可能與鱗癌的發(fā)生有關(guān)，再次提出了這兩種腫瘤的相似性，且該細(xì)菌會(huì)選擇性的感染鱗癌及周邊的黏膜，而不會(huì)感染健康的食管黏膜，甚至這種細(xì)菌與食管癌的進(jìn)展程度和預(yù)后相關(guān)，可以考慮作為鱗癌的腫瘤標(biāo)志物[49]。有研究[23]表示，若慢性萎縮性胃炎患者的血清里胃蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)與胃蛋白酶原Ⅱ(PGⅡ)比值降低，則其與食管鱗狀上皮不典型增生及鱗癌的發(fā)生有顯著相關(guān)性，而在PGⅠ/Ⅱ比值降低個(gè)體中，上消化道微生態(tài)多樣性與食管鱗狀上皮不典型增生密切相關(guān)。另一項(xiàng)研究[50]表明，與健康人相比，食管鱗狀上皮不典型增生及鱗癌患者的胃體微生態(tài)中梭狀菌及厚壁菌異常豐富，這表明胃的微生態(tài)失調(diào)可能與食管病變相關(guān)[50]。DIAKOWSKA等[51]發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌感染增加了IL-18的產(chǎn)生，IL-18是IFN-c的誘導(dǎo)因子，可刺激固有和反應(yīng)性免疫反應(yīng)發(fā)生(Th1和Th2)，激活NK細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，不適當(dāng)?shù)腎L-18釋放與鱗狀細(xì)胞癌的臨床分期有關(guān)。

5 結(jié)論

目前積累的證據(jù)表明，不平衡的胃腸道微生態(tài)菌群將引起食管炎癥及腫瘤。了解微生態(tài)菌群變化對(duì)不同類型食管癌及食管癌發(fā)生、發(fā)展過程中不同環(huán)節(jié)的影響，將為食管癌的診斷、預(yù)防和治療提供新的可能性。

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