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同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院婦產(chǎn)科,上海 200065

單核細胞增生李斯特菌(Listeriamonocytogenes,LM)屬革蘭陽性桿菌,在自然界中廣泛存在于土壤及水中[1],是一種腐生菌,也可以在部分人群及動物腸道中寄生[2]。環(huán)境中存在的李斯特菌可通過污染的食物進入人體胃腸道,引發(fā)腸道感染。李斯特菌是一種胞內(nèi)菌,進入人體腸道后能侵犯腸黏膜并透過腸道屏障、血腦屏障、胎盤屏障。李斯特菌感染除引起發(fā)熱性胃腸炎外,?？砂l(fā)生侵襲性感染導(dǎo)致膿毒癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染(細菌性腦膜炎/腦膜腦炎)[1,3],在孕婦中可導(dǎo)致宮內(nèi)感染繼發(fā)流產(chǎn)、死產(chǎn)和新生兒敗血癥等嚴重并發(fā)癥[4-5],臨床上統(tǒng)稱為李斯特菌病(Listeriosis)。

妊娠期女性感染李斯特菌的風(fēng)險是普通人群的13～100倍[6],孕婦李斯特菌病可直接累及胎盤、羊水和宮腔。并且由于李斯特菌可透過胎盤屏障導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)感染,從而引起一系列不良妊娠結(jié)局。

本文報道2例LM感染引起的膿毒癥和胎死宮內(nèi)病例,總結(jié)臨床診療經(jīng)驗和教訓(xùn),報道如下。

1 病例介紹

1.1 病例1

24歲女性患者,G2P0孕27周2天,因下腹痛4 h,陰道流血伴發(fā)熱1 h于2017年4月26半夜1∶00急診來院,無陰道流液,無惡心、嘔吐、腹瀉等不適。近2周感胸悶,有咳嗽,無咳痰,自覺體熱,未測量體溫。測胎心率170次/min,患者心率110次/min,體溫39.0 ℃,急診擬“G2P0,孕27周2 d,先兆流產(chǎn); 發(fā)熱”收入院。查體:宮底高度與孕周相符,捫及規(guī)則宮縮,強度弱,宮頸容受50%,宮口未開。入院后完善血常規(guī)+CRP、降鈣素原、血培養(yǎng)、分泌物培養(yǎng)、心電圖、心肌酶譜等相關(guān)檢查。血常規(guī):白細胞計數(shù)20.20×109/L,中性粒細胞百分比69.4%,紅細胞計數(shù)3.36×1012/L,血紅蛋白109 g/L,CRP 71.47 mg/L,降鈣素原0.15 ng/mL。予物理降溫,心電監(jiān)護,胎心監(jiān)護,硫酸鎂保護胎兒腦神經(jīng)、頭孢呋辛抗感染補液對癥治療。治療中患者腹痛較前無緩解,宮縮強度增強,陰道血性分泌物增加,再次陰道檢查提示宮頸已容受,宮口已開3 cm,考慮難免流產(chǎn),告知患者及家屬病情,患者及家屬放棄保胎,予當天早晨7∶50娩一女性無生機兒,因胎盤滯留行手取胎盤及清宮術(shù)。4月27日,產(chǎn)后第1天,產(chǎn)婦病情平穩(wěn),一般情況可,查體:體溫、脈搏、呼吸、血壓正常,宮底臍恥間,無壓痛,陰道流血少,予繼續(xù)抗生素抗感染治療。4月29日,產(chǎn)后第3天,復(fù)查血常規(guī)和降鈣素原結(jié)果為白細胞9.81×109/L,中性粒細胞比例61.8%,紅細胞2.65×1012/L,血紅蛋白85 g/L,CRP 46.34 mg/L,降鈣素原0.37 ng/mL,血培養(yǎng)提示LM檢出。藥劑科會診建議:(1)青霉素G 640萬U q8h ivgtt/im 或480萬U q6 h ivgtt/im;(2)阿米卡星15 mg/kg qd ivgtt;(3)監(jiān)測血培養(yǎng)。遂執(zhí)行會診意見更改抗生素為青霉素+阿米卡星,繼續(xù)予蔗糖鐵糾正貧血。5月4日,產(chǎn)后第8天,一般情況可,腹軟,無壓痛,宮底臍恥間,陰道出血少,查體:體溫、脈搏、呼吸、血壓正常,患者已予青霉素+阿米卡星抗感染1周,復(fù)查血常規(guī)和降鈣素原結(jié)果:白細胞8.91×109/L,中性粒細胞比例63.7%,紅細胞2.77×1012/L,血紅蛋白86 g/L,CRP 7.95 mg/L,降鈣素原0.06 ng/mL,感染指標已降至正常,體溫正常,予出院,出院后予口服阿莫西林抗感染。

1.2 病例2

33歲女性患者,G2P0停經(jīng)30周5 d,因下腹痛伴發(fā)熱半天于2017年5月10日20∶30急診來院。入院前半天無明顯誘因下出現(xiàn)間斷性下腹痛,伴腰酸,發(fā)熱,無咳嗽、嘔吐,無咳嗽、嘔吐、腹瀉等不適,無陰道流血及流液。產(chǎn)檢曾發(fā)現(xiàn)乙肝病毒攜帶。測胎心率220次/min,患者心率120次/min,體溫38.3 ℃,急診擬“G2P0,孕30周2 d,LOA,早產(chǎn)臨產(chǎn),產(chǎn)前發(fā)熱,乙肝病毒攜帶”收入院。入院后完善血常規(guī)+CRP、降鈣素原、血培養(yǎng)、分泌物培養(yǎng)、心電圖、心肌酶譜等相關(guān)檢查,血常規(guī)檢查示白細胞計數(shù)17.89×109/L,中性粒細胞百分比76.7%,紅細胞計數(shù)3.08×1012/L,血紅蛋白98 g/L。予物理降溫,心電監(jiān)護,胎心監(jiān)護,吲哚美辛抑制宮縮,硫酸鎂保護胎兒腦神經(jīng)、地塞米松促胎肺成熟、頭孢呋辛抗感染補液對癥治療。5月11日21∶00胎心基線160～165次/min,胎心監(jiān)護儀未探及宮縮,予宮內(nèi)營養(yǎng)治療后22∶00胎心基線150～155次/min,患者自訴胎動較前減少。5月12日凌晨5∶30左右胎心監(jiān)護未探及明顯胎心,予床旁B超未見明顯心搏,確診胎死宮內(nèi)。與患者及家屬溝通后行引產(chǎn)術(shù),于5月12日13∶50娩一男性無生機兒。患者因發(fā)熱伴頭痛請神經(jīng)內(nèi)科會診,執(zhí)行會診意見行腦電圖檢查; 患者因發(fā)熱伴胸悶請呼吸內(nèi)科會診,執(zhí)行會診意見予化痰、止咳、抗感染治療。患者因發(fā)熱、心肌酶異?？紤]心力衰竭可能請心內(nèi)科會診,執(zhí)行會診意見給予小劑量利尿劑改善心功能,必要時給予營養(yǎng)心肌對癥治療。5月13日產(chǎn)后第1天,病情穩(wěn)定,一般情況可,查體示體溫、呼吸、脈搏、血壓正常。復(fù)查血常規(guī)示白細胞計數(shù)18.20×109/L,中性粒細胞計數(shù)15.8×109/L,紅細胞計數(shù)2.56×1012/L,血紅蛋白81 g/L,CRP 206.8 mg/L,復(fù)查降鈣素原0.17 ng/mL，復(fù)查B型鈉尿肽283.6 pg/mL,腦利鈉肽前體1 109.0 pg/mL,心肌酶:肌鈣蛋白Ⅰ0.017 ng/mL,CK-MB 5.9 ng/mL,肌紅蛋白 13.9 ng/mL,繼續(xù)觀察感染指標,BNP及心肌酶譜變化,予抗感染補液對癥治療。5月14日產(chǎn)后第2天,病情穩(wěn)定。一般情況可,查體示體溫、呼吸、脈搏、血壓正常,復(fù)查血常規(guī)+CRP及降鈣素原示白細胞計數(shù)7.95×109/L,中性粒細胞百分比69.4%,紅細胞計數(shù)2.85×1012/L,血紅蛋白89 g/L,CRP 48.14 mg/L,降鈣素原0.08 ng/mL,宮腔分泌物檢查檢出LM。予更改抗生素為青霉素640萬U q8h 聯(lián)合阿米卡星600 mg,加強營養(yǎng)治療。5月18日產(chǎn)后第6天,患者一般情況可,查體:體溫、呼吸、脈搏、血壓正常,無腹痛,陰道少量流血。復(fù)查血常規(guī)+CRP示白細胞計數(shù)8.27×109/L,中性粒細胞百分比56.1%,紅細胞計數(shù)3.13×1012/L,血紅蛋白99 g/L,CRP 11.37 mg/L,血培養(yǎng)陰性,已予青霉素+阿米卡星治療1周,復(fù)查感染指標及血培養(yǎng)無明顯異常,予出院。

2 討論

2.1 李斯特菌生物學(xué)及流行病學(xué)特征

李斯特菌是一類兼性細胞內(nèi)生長的革蘭陽性細菌。目前國際上公認的李斯特菌共有 7 個種,即單核細胞增生性李斯特菌(Listeriamonocytogenes)、默氏李斯特菌(L.murrayi)、綿羊李斯特菌(L.iuanuii)、英諾克李斯特菌(L.innocua)、威爾斯李斯特菌(L.welshimeri)、西爾李斯特菌(L.seeligeri)、格氏李斯特菌(L.grayi)。其中LM是唯一可引起人類李斯特菌病(Listeriosis)的菌珠,該菌是一種重要的食源性人獸共患病原菌,可引起人和動物的局灶性感染、敗血癥、腦膜炎、流產(chǎn)、死胎,甚至死亡。

LM在自然界分布廣泛,如土壤、水、腐敗蔬菜等,亦可以從正常人糞便中分離培養(yǎng)。人們食用的肉奶蛋、水產(chǎn)品和蔬菜等均有不同程度的污染,世界衛(wèi)生組織(WHO)關(guān)于LM食物中毒的報告中指出,4%～8% 的水產(chǎn)品,5%～10%的奶及奶制品,30% 以上的肉制品,15% 以上的家禽均被該菌污染[7]。

LM生存環(huán)境可塑性大,能耐受低溫,是一種典型的耐冷致病菌,能在冰箱冷藏室內(nèi)較長時間地生長繁殖,生長溫度1.5～45.0 ℃[7]。LM 對熱的抵抗力較弱,60 ℃ 30 min、80 ℃ 1min 即可全部滅活。對低溫有較強的耐受性,-20 ℃低溫仍可部分存活,并可抵抗反復(fù)冷凍[8]。酸堿對該菌具有較強的抑制作用,pH值4.5～6.5生長活躍,pH值4.0以下和 pH值9.0以上均不能生長。對 NaCl 的抵抗力強,在含1%～4% NaCl 的 TSB2YE 肉湯中生長良好;在含8%～12% NaCl的TSB2YE肉湯中生長停滯; 在含16%～20% NaCl的TSB2YE肉湯中菌數(shù)有所下降,但仍有部分殘存。對化學(xué)殺菌劑及紫外線照射均較敏感:75% 酒精30 min、0.1%新潔爾滅30 min、0.1%高錳酸鉀15 min、紫外線照射30 min,均可全部殺滅該菌[9]。對慶大霉素、萬古霉素、卡那霉素、頭孢噻吩、頭飽唑啉、諾氟沙星、氧氟沙星、紅霉素、四環(huán)素、氯霉素敏感; 對依諾沙星和呋喃妥因耐藥[10]。

2.2 母嬰感染臨床特點

2.2.1 感染途徑

LM為侵襲性胞內(nèi)菌,能在巨噬細胞和非巨噬細胞(如上皮細胞) 中存活、繁殖,能穿越感染宿主的 3 道屏障(腸道屏障、血腦屏障、胎盤屏障)。該菌不產(chǎn)生內(nèi)毒素,可產(chǎn)生溶血性外毒素,致病力強。LM 的清除依賴于細胞免疫,其特異性保護能力依賴于巨噬細胞。體液免疫對該菌感染無保護作用,故細胞免疫功能低下和使用免疫抑制劑的患者都較易感。LM 通過黏膜(如眼) 及破損皮膚進入體內(nèi)而造成感染,孕婦感染該菌后可通過胎盤和產(chǎn)道感染胎兒和新生兒,棲居于陰道、子宮頸的 LM 也能引起感染。胎兒在宮內(nèi)受細菌感染的途徑有 3 種:上行性羊水感染、上行性胎盤-胎兒感染和血行性胎盤-胎兒感染[11],LM 造成胎兒感染的主要途徑可能是血行性胎盤-胎兒感染[12]。有學(xué)者通過免疫組化法研究LM引起母嬰感染的途徑[13],發(fā)現(xiàn)該菌可通過子宮螺旋動脈進入胎盤絨毛間隔,逐漸侵入合體滋養(yǎng)層進入絨毛干中心,穿過胎兒毛細血管內(nèi)皮細胞進入胎兒循環(huán)。孕晚期胎盤屏障僅有合體滋養(yǎng)細胞與毛細血管內(nèi)皮及其基膜,厚度僅 2 μm,通透性很強[11],可能是 LM 感染多發(fā)生在妊娠 20 周后的原因之一。

2.2.2 臨床表現(xiàn)及妊娠結(jié)局

妊娠期LM感染可發(fā)生于任何時期,更多見于妊娠期后3個月; 感染后最初表現(xiàn)為非特異性感冒樣癥狀,發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌肉痛,少數(shù)患者伴消化道癥狀,這些癥狀一般發(fā)生在產(chǎn)前數(shù)日或數(shù)周。妊娠早、中期感染可導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎與早產(chǎn),妊娠晚期則導(dǎo)致胎兒及新生兒發(fā)生感染,可出現(xiàn)胎兒心率減慢、胎動減少[14]、胎糞污染羊水以及新生兒窒息。母親的感染一般比較輕微,不會引起較高的孕產(chǎn)婦死亡率; 而新生兒李斯特菌病通常會導(dǎo)致病死率和死亡率,活產(chǎn)兒的致死率達到 3%～5%。所以產(chǎn)科醫(yī)師應(yīng)提高警惕。30%圍生兒預(yù)后不良,其中早產(chǎn)兒發(fā)病率及嚴重程度均高于足月兒,胎齡越小、體質(zhì)量越低臨床表現(xiàn)越重,預(yù)后越差。LM 可直接通過血腦屏障進入腦實質(zhì)及腦干,從而引起腦膜腦炎及腦干腦炎[15],30%～50% 存活嬰兒留有嚴重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥,包括腦積水、智力障礙、癲癇、耳聾等[16]。

2.2.3 感染高危因素

(1)母親孕期有食用生冷食物史。(2)母親既往有不良孕產(chǎn)史,包括不明原因流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)或有新生兒早期感染者。(3)母親圍生期發(fā)熱。(4)早產(chǎn)兒。(5)胎膜早破時間> 18 h。(6)有圍生期窒息史,羊水渾濁、有異味[17]。

2.3 李斯特菌病的診斷、治療及預(yù)防措施

2.3.1 診斷

圍生期發(fā)生 LM 感染,如診斷和治療不及時可導(dǎo)致產(chǎn)婦死亡[18],新生兒感染 LM,病情兇險,病死率高,因此早期診斷是治療的關(guān)鍵和前提。LM感染最常用的診斷方法是血培養(yǎng)或胎盤細菌培養(yǎng)[19]。對孕中、晚期及產(chǎn)時有發(fā)熱及流感樣癥狀、同時伴有消化道癥狀和羊水有臭味的孕婦要引起重視,對懷疑有感染的孕婦應(yīng)采集子宮、陰道、組織碎塊以及胎盤子面、母面等進行細菌培養(yǎng)[20]。分娩時積極做好宮腔分泌物培養(yǎng),胎盤胎膜送病理檢查。同時對其新生兒做血液、腦脊液、胃液及咽拭子等細菌培養(yǎng),嚴密監(jiān)測新生兒CRP及白細胞的變化,密切觀察臨床表現(xiàn),必要時給予抗生素抗感染治療,減少圍生期感染引起的新生兒死亡。

2.3.2 治療

如果孕婦發(fā)生李斯特菌感染,進行積極有效的早期治療可以避免不良妊娠結(jié)局。LM的細胞膜上存在至少5種青霉素結(jié)合蛋白,可與阿莫西林結(jié)合而不能與頭孢類抗生素結(jié)合,因此對頭孢類抗生素天然耐藥[21],可選擇青霉素、阿莫西林等,如對青霉素過敏者可選用氨基糖苷類、紅霉素、萬古霉素等[16]。

2.3.3 預(yù)防

LM是食品污染后感染人,此菌在高溫烹煮中可以被殺死,而在生食以及半生食中可以存活,低溫冷藏的即食食品特別是動物性食品被認為是LM主要的傳染源,曾引起多次世界范圍的大流行。因此,在妊娠期應(yīng)采取積極措施預(yù)防圍生期 LM 感染。問卷調(diào)查顯示,絕大多數(shù)妊娠婦女并不清楚 LM 感染的危害及感染征兆[17]。降低妊娠期李斯特菌病應(yīng)采取以下措施:(1)應(yīng)積極宣傳LM感染的相關(guān)知識,使妊娠婦女有意識避免食用生冷食物,特別是冰箱貯藏過久的食物。(2)妊娠期李斯特菌病常被忽略,產(chǎn)科醫(yī)師的繼續(xù)教育課程中應(yīng)包括該項內(nèi)容,使產(chǎn)科醫(yī)師了解 LM 感染特點。當發(fā)現(xiàn)感染征兆特別是妊娠期發(fā)熱、腹瀉時應(yīng)檢測感染原,并給予早期、積極、合理、足量的抗生素治療。

綜上所述,早期診斷和早期積極有效的治療可以改善李斯特菌感染的母嬰預(yù)后,同時應(yīng)重視對李斯特菌預(yù)防工作。由于西方飲食的習(xí)慣故在西方各國常有暴發(fā)流行,而隨著我國飲食逐漸西化,此菌的感染率也逐漸增高,但尚未引起重視。因此,對于產(chǎn)LM感染性疾病應(yīng)從孕晚期孕婦保健及飲食健康教育即開始,加強食品安全的教育,提高孕產(chǎn)婦飲食安全的意識,應(yīng)告知避免食用生冷食物,不吃久存冰箱食物。如孕期有相應(yīng)飲食史,且出現(xiàn)發(fā)熱等表現(xiàn)需要警惕LM感染及時就醫(yī),并高度關(guān)注病情變化。此外,產(chǎn)科和兒科醫(yī)師也應(yīng)加強對李斯特菌感染的學(xué)習(xí)和認識,對于孕晚期不明原因發(fā)熱,白細胞及CRP升高患者應(yīng)警惕李斯特菌感染的可能,避免延誤診斷與治療,提高圍生兒的存活率,改善圍生兒生存結(jié)局。