唐愛民， 閆長媛， 李德貴

(華南理工大學(xué) 制漿造紙工程國家重點實驗室， 廣東 廣州 510640)

高分子藥物緩釋膜是在可使用條件下使藥物緩慢釋放以延長藥物作用時間的膜材料，這類膜材料通常由緩釋載體材料和藥物組成。其中常見的藥物緩釋載體包括天然高分子緩釋載體(藻酸鹽、明膠和納米纖維素(NFC)等[1])和合成高分子緩釋載體(聚碳酸酯聚合物和聚酯類等[2])。常見的藥物有莫西沙星、硫酸慶大霉素和伊曲康唑等。合成高分子緩釋載體的成膜方式一般采用熔融成膜法，而藥物在加熱成膜時極易被氧化。天然高分子緩釋載體與藥物的結(jié)合方式主要為包覆和共混。Li等[3]將殼聚糖-藻酸鹽復(fù)合膜作為不同藥片的包衣，在模擬腸胃環(huán)境下發(fā)現(xiàn)復(fù)合膜有效地抑制了藥片的侵蝕，使得藥片在水合物基質(zhì)中進(jìn)行緩慢釋放。Kolakovic等[4]采用真空抽濾將NFC與伊曲康唑等藥物共混，結(jié)果表明NFC膜的載藥量為40 %～50 %，藥物的包封率達(dá)90 %以上，藥物緩釋周期可達(dá)3個月以上。藥物緩釋膜的成膜方式和多孔結(jié)構(gòu)是研究緩釋膜中急需解決的問題。而來源于植物生物質(zhì)的NFC具有良好的成膜性、力學(xué)性能、高親水性及成膜后的多孔結(jié)構(gòu)，是一種直徑在100 nm以下、長度在幾百納米到幾個微米的天然材料[5]。NFC以其良好的生物相容、可生物降解、環(huán)境友好及低毒等特性，在創(chuàng)傷修復(fù)、組織工程支架、軟骨移植以及藥物緩釋等多個領(lǐng)域[6-8]得到了廣泛應(yīng)用。目前，納米粒子載藥體系已成為藥物控制釋放和靶向釋放研究的主要方向[9-10]，因此NFC作為藥物緩釋載體的研究受到廣泛關(guān)注。Kolakovic等[11-12]利用噴霧干燥法將對乙酰氨基酚和吲哚美辛藥物包裹在NFC微球中，發(fā)現(xiàn)藥物主要包裹在NFC的無定形區(qū)，由于NFC的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)限制了藥物的大量釋放而取得良好的緩釋效果。Valo等[13]將由微晶纖維素、細(xì)菌纖維素、木瓜種子制備得到的NFC及2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物自由基(TEMPO)氧化制得的NFC與二丙酸倍氯米松藥物共混，將混合液采用冷凍干燥的方式制得氣凝膠，得出不同方法制得的NFC藥物緩釋氣凝膠中藥物緩釋曲線是不同的。莫西沙星是一種氟喹諾酮類非離子型藥物，抗菌譜廣且效果明顯[14]，將其與緩釋載體復(fù)合，可延長莫西沙星的作用時間，提高藥物療效，實現(xiàn)緩釋的目的。然而目前未見將莫西沙星與NFC通過物理共混制備莫西沙星/NFC緩釋膜的研究報道。本研究將抗菌藥物莫西沙星與NFC共混，采用真空抽濾成膜的方法制備具有緩釋和抗菌特性的莫西沙星/NFC緩釋膜，考察了NFC的羧基含量、制備NFC時的均質(zhì)次數(shù)對莫西沙星/NFC緩釋膜的力學(xué)性能、溶脹性能以及莫西沙星累積釋放率的影響；同時探討了莫西沙星/NFC緩釋膜在不同pH值的磷酸鹽緩沖液(PBS)中莫西沙星的累積釋放率及其對標(biāo)準(zhǔn)金黃色葡萄球菌的抑菌效果，以期為莫西沙星/NFC緩釋膜在藥物緩釋系統(tǒng)、創(chuàng)傷修復(fù)系統(tǒng)中的應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1原料、試劑及儀器

漂白硫酸鹽桉木漿(蝴蝶牌)：α-纖維素86.8 %，打漿度15°SR，水分64.65 %； 2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物自由基(TEMPO)，Alfa Aesar公司；鹽酸莫西沙星，分析純，Adamas 試劑廠；NaClO(10 %)、NaBr、無水乙醇、磷酸氫二鈉，均為分析純。pH值為3.0、5.0和7.4的磷酸鹽緩沖液(PBS)，采用Perrin[15]方法制得，并將溶解液定容到1 000 mL，備用。

Nano DeBEE型高壓微射流均質(zhì)機，美國BEE公司；Vector 33型傅里葉變換紅外光譜(FT-IR)儀，德國Bruker公司；Instron 5565型拉伸壓縮材料試驗機； MultiMode 8型原子力顯微鏡(AFM)，德國Bruker公司；S3150型紫外分光光度計，美國Agilent公司。

1.2樣品的制備

1.2.1NFC的制備 以漂白硫酸鹽桉木漿為原料，按文獻(xiàn)[16]對漿料進(jìn)行堿性氧化預(yù)處理。先加入0.1 mmol/g TEMPO，再加入1 mmol/g NaBr和不同用量的NaClO，然后經(jīng)過D4噴嘴進(jìn)行均質(zhì)處理，得到不同的NFC樣品(見表1，其中T代表TEMPO堿性氧化漿，D4代表均質(zhì)機的D4噴嘴)。

1.2.2莫西沙星/NFC緩釋膜的制備 將6組NFC懸浮液(質(zhì)量分?jǐn)?shù)1 %)與莫西沙星以質(zhì)量比25∶1(絕干質(zhì)量)進(jìn)行混合，攪拌12 h，將混合液倒入砂芯漏斗中進(jìn)行真空過濾，待樣品表面的水分幾乎被抽干并貼附在濾膜上時，將樣品(含濾膜)倒置于培養(yǎng)皿中，室溫條件下放置24 h后，用酒精將莫西沙星/NFC緩釋膜取下，并放入干燥器中保存。制備好的莫西沙星/NFC緩釋膜的直徑為40 mm，面積為50.24 cm2，藥物負(fù)載率為21 %。

表 1 NFC樣品的制備條件及編號Table 1 Preparation conditions and serial number of NFC samples

1.3測試與表征

1.3.1緩釋膜的表征 采用溴化鉀壓片法、在500～4000 cm-1范圍內(nèi)對樣品進(jìn)行紅外分析，分辨率4 cm-1，掃描速率為32次/min。NFC膜和莫西沙星/NFC緩釋膜的形貌結(jié)構(gòu)采用AFM進(jìn)行觀察。將NFC膜和莫西沙星/NFC緩釋膜裁剪為30 mm×3 mm的長條，使用拉伸壓縮材料試驗機對樣品的彈性模量進(jìn)行測試，移動速度為1 mm/min。

1.3.2緩釋膜的平衡溶脹率 利用稱重法[17]測定莫西沙星/NFC緩釋膜在PBS中的平衡溶脹率(RES)：將干燥的莫西沙星/NFC緩釋膜放入pH值3、5和7.4的PBS中浸泡3天，使其達(dá)到溶脹平衡點，用濾紙將膜表面的水分擦干后稱質(zhì)量。莫西沙星/NFC緩釋膜的平衡溶脹率為RES=(Wt-Wd)/Wd，其中Wd為干燥的莫西沙星/NFC緩釋膜質(zhì)量，Wt為達(dá)到溶脹平衡點的莫西沙星/NFC緩釋膜質(zhì)量。

1.3.3緩釋膜的累積釋放率 將莫西沙星/NFC緩釋膜置于裝有15 mL PBS的錐形瓶中，然后置于37±0.1 ℃，50 r/min的恒溫水浴振蕩器中振蕩。定時取出2 mL溶液，立即補加2 mL PBS，整個取樣時間持續(xù)24 h，同時進(jìn)行3組平行試驗。利用紫外分光光度計測定樣品在289 nm處的吸光度值[18]，累積釋放率為 (2∑Ci-1+15Ci)/m×100 %，其中Ci為第i次取樣時莫西沙星的釋放濃度，m為總的載藥量。

1.3.4緩釋膜的抗菌性能 采用瓊脂平皿擴(kuò)散國家標(biāo)準(zhǔn)法分析莫西沙星/NFC緩釋膜對標(biāo)準(zhǔn)菌株金黃色葡萄球菌的抗菌性能，將NFC膜和莫西沙星/NFC緩釋膜置于涂有菌液的培養(yǎng)基上，倒置于37 ℃恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24 h。抑菌圈直徑為：D=(B-R)/2，其中B為抑菌圈外邊緣總直徑，R為樣品的直徑。

2 結(jié)果與討論

2.1莫西沙星/NFC緩釋膜的基本理化性質(zhì)

圖 1 NFC、莫西沙星和緩釋膜的FT-IR譜圖Fig. 1 FT-IR spectra of NFC,moxifloxacin and sustained-release film

2.1.2AFM觀察 NFC膜(10TD48)和相應(yīng)的莫西沙星/NFC緩釋膜的AFM表征結(jié)果見圖2。圖2(a)和(b)分別為NFC膜的形貌圖和3D立體圖，圖2(c)和(d)分別為莫西沙星/NFC緩釋膜的形貌圖和3D立體圖。從圖2(a)和(b)可以看到NFC膜在5 μm范圍內(nèi)表面相對平滑，有部分褶皺或凸起，整體粗糙度為2.28 nm；而在圖2(c)和(d)中，莫西沙星/NFC緩釋膜內(nèi)部的纖維與藥物粒子之間交錯分布，較大的莫西沙星顆粒導(dǎo)致緩釋膜表面高低起伏，表面高度最大達(dá)到158.8 nm，整體粗糙度為35.10 nm。由此可見，莫西沙星/NFC緩釋膜表面比NFC膜更加粗糙，莫西沙星粒子被網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)密集的纖維封存在莫西沙星/NFC緩釋膜內(nèi)部。

圖 2 NFC和莫西沙星/NFC緩釋膜的AFM圖Fig. 2 AFM images of NFC and moxifloxacin/NFC sustained-release film

2.1.3力學(xué)性能分析 均質(zhì)次數(shù)8次時NFC羧基含量和羧基為1.70 mmol/g時制備NFC時的均質(zhì)次數(shù)對NFC膜和莫西沙星/NFC緩釋膜的彈性模量的影響如圖3所示。

圖 3 羧基含量和均質(zhì)次數(shù)對膜樣品彈性模量的影響Fig. 3 The influence of carboxyl content and homogenizing times on the elastic modulus of films

圖3(a)顯示，當(dāng)制備NFC時的均質(zhì)次數(shù)為8次(4TD48、6TD48、8TD48和10TD48)時，NFC膜和莫西沙星/NFC緩釋膜的彈性模量隨著NFC羧基含量的增加，呈現(xiàn)先減少后增加的趨勢。當(dāng)羧基由1.13 mmol/g增加到1.30 mmol/g時，NFC膜的彈性模量由9.34 GPa下降到最小值3.41 GPa，莫西沙星/NFC緩釋膜的彈性模量由3.48 GPa下降到最小值1.77 GPa。而羧基由1.30 mmol/g增加到1.70 mmol/g時，NFC膜和莫西沙星/NFC緩釋膜的彈性模量均有所增加。因此，要使NFC膜和莫西沙星/NFC緩釋膜的彈性模量均達(dá)到最大，適宜的羧基為1.13 mmol/g，同時也說明莫西沙星的加入會降低材料的彈性模量。由圖3(b)可知，當(dāng)NFC的羧基為1.70 mmol/g時，莫西沙星/NFC緩釋膜的彈性模量隨著NFC制備時均質(zhì)次數(shù)的增加而增加。均質(zhì)次數(shù)由4次增加至8次時，NFC膜的彈性模量由4.92 GPa增加到9.34 GPa，莫西沙星/NFC緩釋膜的彈性模量由2.82 GPa增加到3.48 GPa。同樣，莫西沙星/NFC緩釋膜的彈性模量比NFC膜低，這是由于莫西沙星藥物粒子的存在，阻礙了纖維與纖維之間氫鍵的連接，使得莫西沙星/NFC緩釋膜強度降低[4]，但制備的莫西沙星/NFC緩釋膜仍具有較高的彈性模量。

2.2莫西沙星/NFC緩釋膜的溶脹動力學(xué)曲線測試

不同條件制備的NFC膜和相應(yīng)的莫西沙星/NFC緩釋膜的溶脹動力學(xué)曲線如圖4所示。

圖 4 羧基含量和均質(zhì)次數(shù)對膜樣品的平衡溶脹率的影響Fig. 4 The influence of carboxyl content and homogenizing times on the equlilbrium swelling ratio of films

由圖4(a)可知，當(dāng)NFC制備時的均質(zhì)次數(shù)為8次時，莫西沙星/NFC緩釋膜的平衡溶脹率隨著NFC羧基含量的增加而下降。羧基由1.13 mmol/g增加到1.70 mmol/g時，NFC膜的平衡溶脹率由5.01下降至3.10，莫西沙星/NFC緩釋膜的平衡溶脹率由6.03下降至4.11。莫西沙星/NFC緩釋膜的平衡溶脹率高于NFC膜，說明莫西沙星的加入削弱了NFC緊密的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，吸水空間變大，從而增加了材料的平衡溶脹率。由圖4(b)可知，當(dāng)NFC的羧基為1.70 mmol/g，莫西沙星/NFC緩釋膜的平衡溶脹率隨著NFC制備時均質(zhì)次數(shù)的增加而下降。NFC均質(zhì)次數(shù)由4次增加至?xí)r8次時，NFC膜的平衡溶脹率由3.20減少至3.10，變化不大，而莫西沙星/NFC緩釋膜的平衡溶脹率由5.06減少至4.11。與NFC 膜相比，莫西沙星/NFC緩釋膜的平衡溶脹率有較大程度的提高，其原因可能是以物理方式吸附在NFC表面的莫西沙星，削弱了纖維素分子之間的氫鍵交互作用結(jié)合位點，纖維間空隙增大，使得水分子在網(wǎng)絡(luò)間的自由移動增加，從而導(dǎo)致莫西沙星/NFC緩釋膜的平衡溶脹率高于NFC膜[20]。

2.3莫西沙星/NFC緩釋膜的釋藥性能研究

2.3.1釋放率 NFC羧基含量、制備NFC時的均質(zhì)次數(shù)和pH值對莫西沙星/NFC緩釋膜的累積釋放率的影響如圖5所示。莫西沙星/NFC緩釋膜的體外釋放過程均分為突釋相和緩釋相[21]。突釋是指接近聚合物表面或接近水層的藥物突然擴(kuò)散釋放，而緩釋為聚合物控制型的藥物緩慢釋放，其藥物釋放的機制包括：聚合物多孔釋放、聚合物基質(zhì)釋放、滲透釋放和溶脹釋放[22]。在圖5(a)中，當(dāng)NFC制備時的均質(zhì)次數(shù)為8次時，隨著NFC羧基含量的增加，藥物的累積釋放率相應(yīng)減小，緩釋膜的體外釋藥均在8 h達(dá)到平衡。其中當(dāng)NFC羧基由1.13 mmol/g增加到1.70 mmol/g時，累積釋放率由19.96 %減小到11.94 %。如圖5(b)所示，當(dāng)NFC羧基為1.70 mmol/g，NFC制備過程均質(zhì)次數(shù)為4次和6次時，緩釋膜的體外釋藥均在24 h達(dá)到平衡，累積釋放率分別為15.16 %和14.25 %。當(dāng)NFC制備過程均質(zhì)次數(shù)為8次時，緩釋膜的體外釋藥在8 h達(dá)到平衡，其累積釋放率為11.94 %。所以當(dāng)NFC羧基含量和NFC制備時的均質(zhì)次數(shù)增加時，莫西沙星/NFC緩釋膜的平衡溶脹率下降，導(dǎo)致莫西沙星的累積釋放率減小。圖5(c)顯示了PBS的pH值對莫西沙星/NFC緩釋膜的累積釋放率的影響。當(dāng)NFC羧基為1.70 mmol/g、制備時的均質(zhì)次數(shù)為8次時，在pH值7.4的PBS中，緩釋膜的體外釋藥在8 h達(dá)到平衡，其累積釋放率為11.94 %；在酸性環(huán)境即pH值為3時，緩釋膜的體外釋藥在14 h達(dá)到平衡，其累積釋放率增加至20.91 %，與pH值為7.4和pH值為5時的莫西沙星/NFC緩釋膜的釋放率相比，分別增加了8.97和4.33個百分點。

圖 5 NFC制備條件和pH值對莫西沙星/NFC緩釋膜藥物釋放的影響Fig. 5 The influence of processing conditions of NFC and pH value on the drug release of moxifloxacin/NFC sustained-release film

2.3.2動力學(xué)方程 采用零級動力學(xué)方程(Q=Q0+k0t)、一級動力學(xué)方程(ln(1-Q)=-k1t)、Higuchi方程(Q=kHt1/2)以及Peppas方程(Q=ktn)對上述緩釋膜的釋放曲線進(jìn)行擬合，其中R2越大，表示與緩釋膜的藥物釋放曲線擬合度越高[23]，具體擬合結(jié)果見表2、表3和表4(Q為累積釋放率，t為釋放時間)。由表2可知，NFC羧基含量的變化對緩釋膜的藥物釋放機制影響基本符合Peppas方程，且n都小于0.5[24]，表明其主要是由于緩釋膜內(nèi)外的藥物濃度差進(jìn)行擴(kuò)散釋放。

表 2 NFC羧基含量對莫西沙星/NFC緩釋膜體外釋放曲線擬合結(jié)果的影響

從表3看出，NFC制備時的均質(zhì)次數(shù)為4次和6次的緩釋膜的藥物釋放機制符合Higuchi方程[25]，由于緩釋膜的多孔結(jié)構(gòu)導(dǎo)致藥物的釋放，同時伴隨著周圍水溶液的滲透，進(jìn)而導(dǎo)致緩釋膜的溶脹以促進(jìn)藥物釋放。均質(zhì)次數(shù)為8次的緩釋膜的藥物釋放機制符合Peppas方程[25]，緩釋膜的突釋最快，其藥物釋放的主要動力是緩釋膜內(nèi)外的藥物濃度差，這主要是因為隨著均質(zhì)次數(shù)的增加，NFC的尺寸變小，NFC膜結(jié)構(gòu)更加緊密，孔隙率減小[26]，藥物的釋放由滲透釋放和溶脹釋放為主轉(zhuǎn)為濃度差驅(qū)動為主，因此形成了2種不同的藥物釋放模式。

從表4中釋放曲線的擬合數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，在pH值3和pH值5的PBS中，緩釋膜的藥物釋放曲線符合Higuchi方程，在pH值為7.4的PBS中，緩釋膜的藥物釋放曲線符合Peppas方程[25]，表明莫西沙星/NFC緩釋膜更易受到酸的影響，酸促進(jìn)了緩釋膜的多孔結(jié)構(gòu)及溶脹體系的形成，進(jìn)而導(dǎo)致藥物釋放。

通過對NFC羧基含量、制備NFC時的均質(zhì)次數(shù)和pH值對莫西沙星/NFC緩釋膜的藥物釋放動力學(xué)影響的分析以及紅外分析，表明非離子型藥物莫西沙星與NFC主要通過物理吸附方式結(jié)合，其藥物釋放機理主要包括擴(kuò)散釋放、滲透釋放和溶脹釋放[22]：其一是符合Peppas方程釋放機制，即緩釋膜內(nèi)外的藥物濃度差導(dǎo)致的擴(kuò)散釋放；其二是符合Higuchi方程釋放機制，藥物通過纖維膜內(nèi)部的微孔向外釋放，同時伴隨著水溶液的滲透，進(jìn)而從膜內(nèi)部向外通過溶脹方式釋放。由于莫西沙星的非離子型藥物特性，制備的莫西沙星/NFC緩釋膜的藥物緩釋性能還有待進(jìn)一步提高。

表 3 NFC制備時的均質(zhì)次數(shù)對莫西沙星/NFC緩釋膜體外釋放曲線擬合結(jié)果的影響

表 4 pH值對莫西沙星/NFC緩釋膜體外釋放曲線擬合結(jié)果的影響

2.4莫西沙星/NFC緩釋膜的抗菌作用分析

通過抑菌圈的直徑(D)來判斷莫西沙星/NFC緩釋膜對標(biāo)準(zhǔn)金黃色葡萄球菌的抗菌作用[27]，結(jié)果如圖6所示。

圖 6 莫西沙星/NFC緩釋膜的抗菌性能Fig. 6 The antibacterial properties of moxifloxacin/NFC sustained-release film

由圖6可知，在相同均質(zhì)次數(shù)(8次)條件下，NFC羧基分別為1.13、1.3和1.48 mmol/g時，莫西沙星/NFC緩釋膜4TD48、6TD48和8TD48的D分別是5.09、5.34和5.82 mm，變化不大，說明NFC羧基含量的變化對莫西沙星/NFC緩釋膜的抑菌效果影響不顯著，其主要原因是莫西沙星與NFC通過物理吸附的方式結(jié)合，羧基含量的變化對緩釋膜的藥物釋放機制影響不大；而當(dāng)NFC的羧基保持1.70 mmol/g不變時，改變均質(zhì)次數(shù)為4、6和8，莫西沙星/NFC緩釋膜10TD44、10TD46和10TD48的D分別是4.38、5.27和6.33 mm，可見莫西沙星/NFC緩釋膜的抑菌效果隨NFC制備時的均質(zhì)次數(shù)增加而增加。其原因是當(dāng)NFC制備時的均質(zhì)次數(shù)增加時，得到的NFC尺寸變小，NFC膜的結(jié)構(gòu)更致密，膜的孔隙率減少，藥物的釋放由滲透釋放和溶脹釋放為主轉(zhuǎn)為濃度差驅(qū)動為主。均質(zhì)次數(shù)為8次的10TD48緩釋膜抑菌效果最好，這可能與其藥物釋放為濃度差驅(qū)動為主，突釋速度最快有關(guān)。制備的莫西沙星/NFC緩釋膜對標(biāo)準(zhǔn)金黃色葡萄球菌的抑菌圈直徑為4.38～6.33 mm，表明其具有較好的抗菌作用。 由于莫西沙星是非離子型藥物，其在NFC上負(fù)載主要通過物理吸附作用，制備的莫西沙星/NFC緩釋膜的藥物緩釋性能還有待提高。后續(xù)工作將進(jìn)一步對陽離子藥物的緩釋性能開展研究，從而為NFC在藥物緩釋、創(chuàng)傷修復(fù)系統(tǒng)的應(yīng)用提供更好的參考和理論依據(jù)。

3 結(jié) 論

3.1將NFC與廣譜抗菌劑莫西沙星通過物理共混制備莫西沙星/NFC緩釋膜，其FT-IR譜圖中未見新的特征吸收峰出現(xiàn)，表明NFC與莫西沙星以物理吸附方式結(jié)合；當(dāng)NFC含羧基為1.13 mmol/g，NFC制備時的均質(zhì)次數(shù)為8次時，緩釋膜的彈性模量可達(dá)到3.48 GPa，平衡溶脹率為6.03。

3.2改變羧基含量對緩釋膜的藥物釋放行為影響不大，其緩釋膜的藥物釋放曲線均符合Peppas方程。均質(zhì)次數(shù)增加時，緩釋膜的藥物釋放曲線由符合Higuchi方程轉(zhuǎn)為符合Peppas方程。pH值為3時，莫西沙星的累積釋放量達(dá)到最大值為20.91 %，緩釋膜的藥物釋放行為更易受到酸的影響。

3.3抑菌實驗顯示莫西沙星/NFC緩釋膜對金黃色葡萄球菌有明顯的抗菌作用，緩釋膜周圍的抑菌圈直徑在4.38～6.33 mm之間，均質(zhì)次數(shù)為8次的10TD48緩釋膜抑菌效果最好。

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